免疫哨卡抑制剂的前生后世(上）

作者：路人丙

最近免疫哨卡抑制剂，尤其是PD-1抑制剂迅速成为制药工业最炙手可热的项目。今天ISI集团分析家Mark Schoenebaum调查显示PD-1抑制剂以绝对优势成为投资者最关注的新药项目。据估计免疫疗法如果成功可能成为年销售近1000亿美元的豪门望族。那么免疫哨卡抑制剂是一直这么热门吗？我们是否能预测下一个和免疫哨卡抑制剂一样的优质靶点？

现在虽有施贵宝、默克、罗氏、阿斯列康等大药厂参与竞争，但如果10年前免疫疗法的价值能被准确预见，现在应该有更多的厂家在这个领域厮杀。正象大多数超大产品一样，免疫哨卡抑制剂也是经过九九八十一难才练成今天的圣果。

免疫疗法历史极其悠久。1850年，德国医生发现有癌症患者在被感染后有时肿瘤会缩小，所以认为免疫系统可以杀死肿瘤细胞。当时正是疫苗刚刚开始的时候，但肿瘤细胞粗提物作为癌症疫苗基本无效。1891年，美国医生William Coley用细菌诱导免疫系统杀死肿瘤，取得一定效果。但此后的100多年免疫疗法的进展较为缓慢，免疫疗法这个概念也逐渐和失败联系在一起。直到1992年, 第一个肿瘤免疫药物T细胞生长因子IL-2才被批准治疗转移性肾癌。

免疫疗法和传统的化疗有本质区别。如果把癌细胞比作一个犯罪份子，传统抗癌药好比医生派到病人体内去刺杀这个罪犯的一个特工。但实际上人体就有自己的警察局，这就是免疫系统。只要这个警察局警力足够并能找到癌细胞这个罪犯，就不一定需要外面来的特工。癌细胞由于多种变异所以很多具有免疫原性，所以理论上应该可以被免疫系统识别并吞噬。但如果你更进一步了解一下免疫系统，这比警察抓罪犯要复杂很多。很多事件要同时发生才能达到治疗效果。比如抗原的特异性要足够高否则正常细胞也会受到攻击，免疫耐受不太强以至灭活T细胞，肿瘤微环境的免疫抑制特性能被克服等。

早期的思路是增强警力，即用所谓的癌症疫苗增加免疫系统活性，但这个策略是否能产生足够数量和活性的T细胞也是个很大的问号。最有名的当属前列腺癌药物Provenge。这个药2007年把其厂家Dendreon变成当年纳斯达克的过山车，暴涨暴跌令投资者备受折磨。最后虽然上市但只对少数病人有效，而且使用非常不方便，现在公司处于破产边缘。诺华也正在开发类似药物CTL019。（待续）

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