守株待兔是否可以作为一个合理的策略？

作者：路人丙

根据成语字典，“守株待兔”比喻不想努力，而希望通过侥幸获得成功。有句话叫“一次偶然的成功比失败还可怕”，指的就说有些人会把守株待兔当作一个取胜策略。一般来说这被认为是个愚蠢的做法，但难道守株待兔在所有情况下都是最差选择吗？对猎人来说守株待兔只有在兔子跑的足够慢、树不是很多、能见度较好、枪法足够好时才是比用枪瞄准射击更愚蠢的策略。如果兔子跑得比子弹还快、或者天黑的伸手不见五指、或自己喝多了连枪都拿不起来，多种几棵树等着兔子来撞可能比所谓的有的放矢更有效。

新药研发基本属于后一种情况，所以守株待兔在新药研发领域完全可以成为一个真正的策略。生物体系的复杂程度远远超过现在的技术能力，除了少数例外如感染我们现有的先导物优化指标和疾病几乎没有什么关联，这相当于在黑夜中用比兔子还慢的子弹去打兔子，其成功率可想而知。偶尔打着几只兔子也不知是怎么打着的。比如最近火爆的Idelalisib是作为免疫疾病药物在临床前研究中发明的，但意外发现有很好的抗癌作用。如果把它用现在抗癌药的临床前优化程序评价，这哥们都得拿0分，根本没有上临床的可能。DPP4抑制剂是最近10年最重要的一类药物，但临床前DPP4抑制剂的疗效并不是很好，比很多后来失败的药物效果都差。他汀类药物的设计理念是通过抑制HMGCoA还原酶来抑制胆固醇的生物合成从而降低LDL，进而减少胆固醇在动脉血管蓄积而降低心梗。他汀确实能降低心梗风险，但降低LDL主要原因不是抑制HMGCoA还原酶而是增加LDL受体表达，而降低LDL也没有减少胆固醇血管蓄积，而是减少蓄积物崩解（可能是通过抗炎机理）。而这些例子并非特例，据多个资深研发专家回忆，几乎所有创新药物在研发中都有某些时刻险些被终止。延续打兔子的比喻就是所有被打中的兔子在被打中之前都曾被怀疑是否是个兔子，但猎人还是开了枪。

既然兔子跑得那么快，我们枪法也不咋地，光线也不好，子弹又那么贵我们应该怎么办呢？守株待兔这时可以成为策略之一，具体办法就是多种几棵树，常看看是否有兔子撞在上面。翻译成术语就是增加临床研究投入，给临床医生时间和经费做一些科研工作，培训医生发现、识别、跟踪可靠的临床发现。据统计，高达30%的上市药物发现的关键一步是临床前或临床的偶然发现。如果有机制能显著增加这种发现显然会增加新药的产出。但遗憾的是这里面困难重重。医生在越来越多的监管要求下时间越来越少，医疗开支的上升也令他们在经济上无法承受过多的研究投入，政府部门对临床研究的重视程度也不够，企业在资助方面受到的限制也很多，容易被当作标签外推广。

另一个解决现在研发效率的对策是多样化。除了多种树和苦练枪法外还可以增加其它的打猎办法。既然现有的研发模式不可持续，我们又不知哪个策略会成功，那就给更多的新策略一些机会。前一段Linkedin上有一个热烈的讨论，如果你有50亿美元你如何用这些钱搞新药研发。作者给出三个选择，一是按现有模式,给~5%的回报，二是到市场上收购新产品，三是开始50个完全新颖、互不相关的新项目，虽然美国项目成功率很低（~2%）但其中一个成功的机会较大（64%）。虽然这些数字有很大主观成分，但第三个策略确实有很大吸引力。我们知道只用枪的成功率太低，多种树也有很多阻碍，那刀枪剑戟一起用，陷阱暗器全都上或许能增加抓到兔子的机会。

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