癌细胞的起源(二) 细胞理论

2014年3月4日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

癌变组织的结构和正常组织有区别，癌细胞的基因有很多变异，这两点事实是无可争议的，但不同学派对哪个先发生有不同看法。细胞理论认为癌症起源于一个累计了足够基因变异的细胞，而足够的癌细胞造成了癌变组织结构变化。而TOFT认为组织结构的癌变在先（如细胞间信息交换发生了严重错误），细胞在癌变组织内变得不稳定而发生了基因变异。

细胞理论一个重要的优势是其逻辑性。体细胞变异理论（somatic mutation theory, SMT）非常简单明了，即细胞功能的指挥部DNA发生错误，因而令细胞增长失控。一个细胞的所有信息存储于其DNA结构，如果这个结构发生变化细胞功能随之改变似乎顺理成章。有些癌症如费城染色体阳性CML，几乎可以肯定是由于染色体交换导致BCR-ABL的生成。这个蛋白激酶抑制剂也的确非常有效地控制了CML。同样，其它靶向疗法的成功也支持SMT假说。

但是组织理论支持者指出SMT作为一个核心假说缺乏最严格的实验根据，其逻辑的简明性更应该令大家小心其真实性。SMT逻辑框架下大量的所谓致癌基因和抑癌基因多是由癌细胞和基因组成的相关性研究得出的假说，并没有先后因果关系证据。不管EGFR, HER2, RAS等在多少肿瘤发生变异，你无法仅根据这些基因变异和肿瘤的同时出现作为这些基因变异诱发癌症的根据。可以证明SMT的实验应该是这样：把一个细胞的DNA靶向变异并确证只有目标变异发生，然后把这个DNA植入正常细胞然后观察这个细胞是否癌变。但这个实验据说到目前尚未被做过，而基因植入和剔除实验并不能说服TOFT支持者，因为这样产生的基因变异细胞生长在由变异细胞组成的组织，而非正常组织中。换句话说，这些变异细胞生存的场与SMT所说的第一个癌细胞生存的场不一样。组织理论支持者问虽然监狱里大部分是坏人，是这些人因为坏进的监狱还是监狱的环境把好人变坏了？

人体组织里有各种不同类型的细胞，那是那种细胞最可能癌变呢？已经高度分化的细胞增长有限，所以不大可能蓄积变异基因。癌症干细胞（cancer stem cell, CSC）理论认为所谓成人干细胞是最可能癌变的。这种细胞在组织里不多，但可以自我复制，也可以继续分化成为终末分化细胞。能够转移到其它组织并继续产生癌细胞的肿瘤干细胞叫迁移性肿瘤干细胞，这是最罪大恶极的肿瘤之源。CSC理论认为只有消灭了肿瘤干细胞才能彻底清除癌细胞，否则即使杀掉90%的癌细胞这些干细胞也会马上卷土重来，并可能产生变异令抗癌药失去疗效。对于新药研发来说，如果我们只关注药物清除终末分化癌细胞，如果药物不能杀死肿瘤干细胞虽然短期可以缩小癌变组织但长期并不能帮助病人。至少有些体外实验表明肿瘤干细胞对很多抗癌药并不敏感。

除了基因变异，最近表观基因学为细胞在蛋白水平癌变提供了另一个机理。2012年诺贝尔医学奖授予日本科学家山中伸弥教授，大家可能还记得他收到获奖电话时正在家修洗衣机。他获奖的工作是发现一个已分化的细胞仅在两个关键转录因子和两个辅助蛋白的帮助下即可转变成可以重新分化并分裂迅速的干细胞（和癌细胞有些类似）。而染色体的结构改造（甲基化，乙酰化等）可以改变很多基因的表达，所以山中伸弥的工作表明这些表观基因蛋白的功能变化进而导致细胞的重组而癌变是非常可能的。现在HDAC抑制剂已经上市用于癌症治疗说明通过改变染色体结构调控基因表达的大方向可行。但这个领域还处于婴儿期，到底有多少可利用靶点，和传统的信号通路蛋白比这些靶点有哪些优势、劣势尚需进一步研究。