新药研发可规避、不可规避的风险

2014年3月11日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

大家一提起新药研发，首先想到的是其高风险。在大众媒体新药研发的风险是用合成多少个化合物来衡量的，你经常看到科学家每发现一个新药需要合成5000个化合物之类的数据以说明这个行业的高风险。其实合成化合物只是新药研发风险的一小部分。如果每合成5000个化合物就能找到一个新药，那每年上市的新药应该有数倍于现在的数量。

新药研发的风险广泛地讲来自两个主要方面。一是机理本身是否在疾病的治疗有足够的作用，另一个是你的化合物是否有足够的活性、选择性、在容忍剂量下是否在靶标组织有足够时间达到治疗浓度。这两点说起来简单但由于现在我们对生物体系的了解远远达不到能理性设计药物的水平，化合物本身的鉴定也受到各类测试专属性差、动物和人差别的影响，加上竞争中的时间和花费压力，使平衡风险与投入（时间和资金）成为一门名副其实的手艺。

首先选择哪个机理作为目标。靶点的选择是一个项目最重要的一项工作，因为如果方向错了以后的努力都是陪葬。选择靶点最好有人类基因数据，而且最好有一定量效关系。比如PCSK9过度活跃的人群LDL高、心血管事件多，过低的人LDL低、心脏病发病率低，加上家族性高血脂患者的极高LDL和心脏病风险令PCSK9成为风险非常低的靶点，当然这种靶点也是寥若晨星，但即使这样的超高质量靶点开发过程也不是一帆风顺。多数靶点的选择依靠动物的基因剔除、RNA调控之类的实验中观测到动物机体变化和人类疾病的类似性。这类靶点（占目前在研项目的绝大多数）不到二期临床基本没人知道对疾病治疗是否有用。在目前技术水平下这是一类根本无法规避的风险。

化合物的设计和选择相对清晰，但也有很多特例。一般来说一个药物应该在安全剂量下在靶标组织在两次给药之间的自由药物浓度应在治疗浓度以上。这当然和疾病有关，如控制饭后血糖则不需要24小时高浓度。也和机理有关，如共价药物和靶标蛋白的再合成速度相关，不一定24小时在治疗浓度。但即使不是这些特殊情况也有很多事情需要判断，尤其是在竞争压力下。比如你和另一公司前后脚追逐一个新靶点，你知道对方已经准备进入临床，而你最好的化合物还有一定hERG活性。你知道hERG活性不一定延长QT,延长QT也只有很小机会发生Tdp。你是继续优化还是到临床去希望你的化合物没有Tdp问题？你的化合物虽然血药浓度低于IC50，动物活性却很好，是动物模型不可靠还是治疗真的不需要达到IC50?

因为现在我们对生物体系的理解还很粗糙，很多时候大家公认的好靶点到了临床不行，但很多并不看好的靶点如以前提到的Idelalisib靶点PI3K的p110-d亚型，免疫哨卡如PD-1和CTLA-4，以及我们多次提到的DPP4，调控它们的药物在临床却表现出色。由于靶点的风险几乎没有太好的办法规避，如何控制化合物的风险成了新药研发的主要任务，以前我们提到的Sabry规则和著名的Lipinski 5规则都是为了降低化合物的风险。当然实战中情况更为复杂，在竞争压力下通常决策者会失去客观的判断力，很难理智地对待风险，这是新药研发成本飙升的一个重要原因。目前我们能做到是最大降低化合物风险，尽量找到最优质化合物，然后祈祷2期临床能看到疗效信号。