安进报道其PCSK9抑制剂evolocumab的最新临床结果，短期给药能有效地降低“坏胆固醇”水平（LDL）

2014年4月2日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻事件】3月29日，生物制药巨头安进在华盛顿举行的“美国高校心脏病大会”上报道了其PCSK9抑制剂evolocumab的三个三期临床实验结果，其中两个实验结果是首次公布。DESCARTES实验是针对经过其他调脂治疗，但治疗后低密度脂蛋白胆固醇水平（LDL，“坏胆固醇”）依然高于75mg/dL患者的长期实验。这个临床实验招募了901位高胆固醇患者，每月注射一次evolocumab，一年后其胆固醇水平和安慰剂组相比降低了57%。MENDEL-2实验针对那些之前没有采取过治疗的高胆固醇患者（614例），使用evolocumab治疗三个月后，患者的血液LDL和安慰剂组相比下调了55％至57％。根据在新英格兰医学杂志发表的数据，evolocumab治疗组对坏胆固醇下调的幅度和Zetia治疗组相比高出38至40个百分点。RUTHERFORD实验评价evolocumab和他汀类药物或其它降胆固醇药物联合使用时，治疗遗传性的高危高胆固醇患者的疗效和安全性。在这个含有329个病例的临床研究中，治疗组三个月后能使“坏胆固醇”水平降低59%至66%。

【药源解析】前蛋白转化枯草杆菌9（Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9，PCSK9）可能是现代医药工业在研靶点中仅次于PD-1/PD-L1的最热门靶点之一。PCSK9和LDL的表达密切相关，抑制PCSK9的表达能使LDL的血药浓度明显降低。且早期研究表明，PCSK9抑制剂能降低非洲美国人心血管病的风险。PCSK9抑制剂提供了一种降低LDL水平的新的治疗模式，被视为自Lipitor和Zocor等他汀类药物之后，在对抗心脏疾病中所取得的最大进步。目前，赛诺菲，安进（Amgen）、辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）和罗氏（Roche）等制药巨头都紧锣密鼓地推动各自PCSK9抑制剂的开发。走在开发最前面的PCSK9抑制剂有bococizumab（辉瑞）、alirocumab（赛诺菲/再生元）和evolocumab（安进）。

根据疾病控制和预防中心的数据，美国大约有7千1百万人患有高胆固醇症。尽管他汀类药物能有效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）以及心血管疾病风险，是历史上最成功的药物之一，但约五分之一的患者对他汀类药物有不同程度的抗药性，且不少服用者产生肌肉酸痛、健忘等副作用。他汀类药物还诱导PCSK9和其底物LDL受体的表达。前者增加LDL浓度，后者清除血浆LDL。所以，尤其针对大约百分之五完全不能耐受他汀类药物的患者，或者罕见的，只有千分之二的遗传性极高胆固醇患者，这些正在晚期开发的PCSK9抑制剂被寄予厚望。除此之外，大约有三分之一的高危患者采用默克的Zetia、阿斯利康的Crestor、以及辉瑞Lipitor的不同仿制药治疗，但无法把LDL控制在一个合理的范围。这些都推动PCSK9抑制剂有望成为下一个他汀药物。

Evolocumab、bococizumab和alirocumab等PCSK9抑制剂都是抗PCSK9的单克隆抗体，也是最直接、常见的下调PCSK9水平的手段。从目前披露的数据来看，这些抗PCSK9单克隆抗体在临床评价中降低“坏胆固醇”的能力相仿。其中，安进的evolocumab是PCSK9争夺战中的强劲竞争对手之一。到目前为止，安进一共披露了5个evolocumab的三期临床实验结果，对于多种高胆固醇患者都能显著地降低低密度脂蛋白胆固醇水平。如果一切顺利，安进预计会在2014年底或2015年初申报上市。但是和其它PCSK9抑制剂一样，这些新药申报都会受到以血液指标还是缓解疾病为临床终点的挑战。幸运的是，FDA已经宣布PCSK9抑制剂可以仅根据临床上降低LDL的幅度批准上市，这在outcome几乎是上市必要条件的今天，为制药公司节省了大量时间和资本。

当然，PCSK9抑制剂的最终成功还要依赖于涉及数千名患者的长期研究，确定药物对降低心脏病的发作和中风风险的有效性。辉瑞试图在2017年8月能得到这些Outcome实验结果，而安进、赛诺菲和Regeneron公司则要等到2018年才能完成实验。因为LDL和心脏病的关系可能是研究最详细的疾病-血液指标之一，控制LDL也是病人和医生最为接受的预防心血管事件的手段。所以，笔者对PCSK9抑制剂的发展前景非常乐观，尤其能使那些不能耐受他汀类药物治疗或其他调脂治疗无效且低密度脂蛋白胆固醇水平极高的患者受益。但是，FDA最近要求包括PCSK9抑制剂在内的所有降低LDL的药物，厂家要关注这些药物的认知功能障碍副作用。虽然目前还不知道FDA为何有这些要求，但无疑给PCSK9抑制剂的开发蒙上一些阴影。

除此之外，所有的PCSK9抑制剂都需要注射给药，剂量也较大，将来的市场成功还取决于给药的周期和便捷性。药厂为了不在这个环节失去市场份额，都在开发易于使用的给药装置。比如安进正在开发两种一次性的，只有BB机大小的自动注射装置，患者只需把带有粘合剂的一端贴在皮肤上并按动按钮则完成给药。如果不出现意外，笔者相信这些PCSK9抑制剂会出现多个年销售峰值超过30亿美元的重磅炸弹型药物。