诺华二代ALK抑制剂Ceritinib一期临床显示积极疗效

2014年4月2日 | Filed under: 抗肿瘤药,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻背景】据3月27日《新英格兰医学杂志》报道，在一项招募了ALK基因突变的非小细胞肺癌患者的Ⅰ期临床研究中，诺华二代ALK抑制剂ceritinib（LDK378）显示良好疗效，114名每日接受400毫克ceritinib患者的总应答率为58%。而80名之前接受过辉瑞另一个ALK抑制剂克里唑替尼治疗过的亚组患者在这个临床研究中的总应答率为有56%，所有每日接受400毫克ceritinib治疗患者的无恶化生存期的中位数为7个月。该临床评价的最大耐受剂量为每日750毫克。临床前研究发现，ceritinib对多个克唑替尼耐药的ALK重排的NSCLC细胞株显示抑制作用。

【药源解析】非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见，也是在美国最致命的癌症类型，占所有肺癌比例的85%-90%。其中大约有4-8%的NSCLC患者具有ALK基因突变。基于两项单臂化疗后临床实验结果，辉瑞c-MET/ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Crizotinib通过快速通道，在2011年获得了FDA的批准（商品名：Xalkori），用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）。去年，美国国家癌症综合网络（NCCN）推荐crizotinib作为ALK阳性的晚期NSCLC患者标准药物，其地位甚至超越了常规化疗。遗憾的是，尽管crizotinib疗效确切，在某些时间点，特别是开始治疗9到12个月时，患者会发生耐药。目前已经发现的克里唑替尼耐药机制有L1196M基因突变，以及ALK融合基因扩增等。如EGFR等其他信号通路的激活也可能介导crizotinib耐药。

Ceritinib也是选择性的络氨酸蛋白激酶ALK抑制剂，对ROS1也具有拮抗活性。用于治疗ALK阳性、克里唑蒂尼（Xalkori）治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者。虽然其避免克里唑替尼抗药性的分子机制尚不清楚，体外研究发现，ceritinib对于那些克里唑替尼耐药的细胞株的抑制活性和克里唑替尼相比要高20倍。动物实验也证实了这个结果。在这个I期临床实验中，无论患者是否对克里唑替尼耐药，接近60%的ALK阳性的非小细胞肺癌患者表现应答。基于II期临床的阳性数据（NCT01685060和NCT01685138），两项III期试验（NCT01828112和NCT01828099）正在验证ceritinib的疗效，研究对象分别是初治患者和之前已接受化疗和克里唑替尼治疗的患者。2014年1月，诺华利用ceritinib去年3月获得美国FDA突破性药物资格带来的优惠，已经直接采用中期临床的数据向美国FDA申报上市（NDA）。

然而和克里唑替尼一样，肿瘤在4-12月后对ceritinib也会产生耐药性。根据一个发表在《癌症研究》杂志上的报道，ceritinib对于G1202R和F1174C两种耐克里唑替尼的基因变异的ALK无抑制作用。而且这两种基因变异可能导致ceritinib的耐药性。ALK阳性的非小细胞肺癌患者人数有限，其中耐克里唑替尼的病例就更少了。即使如此，得益于日益攀高的药价，一些分析师预计ceritinib如果顺利上市，2018年的销售峰值将达3.29亿美元，这个数字明显低于克里唑替尼在2018年的预计销售峰值8.3亿美元。ALK的确是为数不多的明确抗癌分子靶点之一，所以除了诺华的ceritinib和罗氏的alectinib以外，至少还有其它4个ALK抑制剂也在临床开发阶段。这么多的厂家竞争这么小的一个适应症市场如何获得商业成功值得令人怀疑，而且受到来自政府、保险公司以及不同专业团体的围攻，抗肿瘤市场的高药价到底能维持多久也需有待观望。