全口服丙肝战区局势日趋明朗，吉利德暂时领先地位有待巩固

作者：吕顺

【新闻背景】4月9日至13日在英国伦敦举行的第49届国际肝病会议（International Liver Congress™，ILC）暨欧洲肝病研究学会（EASL）2014年年会是本年度抗丙肝新药研发领域最引人注目的大会，甚至可以说是丙肝“战区”终场决战的前夕。抗丙肝领域包括吉利德、艾伯维、施贵宝、默克、杨森制药等大腕相继闪亮登场，公布各自公司的最新临床结果。4月11日，吉利德科学公布了sofosbuvir/ledipasvir全口服固定剂量的一个早期结果，对感染HIV和HCV的基因1型患者治疗12周后全部达到持久病毒学应答。艾伯维借这个肝病学领域参加人数最多、规模最大的活动之机充分造势，在4月9日主持了名为“没有丙肝的世界：梦想还是现实？”的一个卫星座谈会，4月10日，报告了SAPPHIRE-II 的更完整数据，并称“实现了HCV 病毒学治疗的最高几率”。4月11日，还披露了SAPPHIRE-I 和 PEARL-I 研究的第三阶段结果。4月10日，百时美施贵宝（BMS）公布了其daclatasvir/asunaprevir全口服组合的一项国际性III期研究（HALLMARK-DUAL）。这项全口服的丙肝治疗方案对基因1b型的初治患者达到90%的SVR12。4月12日，杨森制药的爱尔兰研发中心除了公布其全口服的simeprevir/sofosbuvir二联组合的部分最终结果，治疗12或24周后分别取得93%和100%的持久病毒学应答。之外还披露了一些基因4型丙肝患者的积极三期临床结果。至此，250亿美元丙肝市场的最终分配也日趋明朗。

【药源解析】丙型肝炎病毒（HCV）是一种正链RNA病毒，含有六个基因类型。据世界卫生组织估计，全球可能有高达1亿7千万人携带丙肝病毒，仅美国就有4百万患者。所以丙型肝炎药物市场是一个大饼，很多市场调查公司预计到2020年规模可能达到250亿美元。

慢性丙型肝炎的治疗目标是清除病毒，从而可限制或防止并发症的发生，成功治疗的终点是持续病毒学应答，定义为已停止治疗后的24周时，血清中检测不到丙肝病毒的 RNA。对于所有丙肝亚型，聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合方案依然是标准疗法。采用该治疗方案，各个基因类型的持久病毒学应答率为别为GT1a：47%（初治患者）、28%（之前治疗但无应答患者），GT1b：53%（初治患者）、43%（之前治疗但无应答），GT2：78%（初治患者）、GT3：63%（初治患者）。

2011年，特拉泼维（telaprevir）和博赛泼维（boceprevir）两种NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂被美国FDA批准，从而使得HCV基因1型感染的治疗有了三联疗法，即将这两种蛋白酶抑制剂的其中一种与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合应用。尽管该三联疗法方案比无蛋白酶抑制剂的聚乙二醇干扰素和利巴韦林方案更有效，但既没有改善聚乙二醇干扰素和利巴韦林的给药途径，也没有减轻这两种药物原有的感冒状和其它副作用，且治疗也相当复杂，还有许多药物相互作用的潜在问题。

2013年12月6日，美国FDA批准了吉利德科学的NS5B聚合酶抑制剂sofosbuvir（商品名：Sovaldi）上市，与利巴韦林联用治疗基因2型的丙肝患者且取得超过90%的持久病毒学应答。至此首款全口服丙肝药物面世。商场如战场，吉利德在全口服抗丙肝战区取得了首场胜利。但是sofosbuvir作为全口服药物还要和利巴韦林联合使用，而且治疗占病人比例更多的基因1型患者（在美国占75%）还需要同时注射聚乙二醇干扰素。所以说sofosbuvir的上市只是全口服抗丙肝新药研发对抗赛的开始，鹿死谁手在随后的两至三年内才能见分晓。笔者从各药厂的新闻发布稿或其他权威资料来源，整理了走在研发前面的全口服丙肝药物的一些临床结果供读者参阅、比较。

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