在晚期临床开发的新一代抗体药物

作者：吕顺

4月11日，《自然综述——新药研发》（Nature Review Drug Discovery）在线发表James B. Evans和Basharut A. Syed的文章，汇总了在晚期临床开发阶段的新一代在研抗体药物，其中包括抗体药物偶联物（ADC）、工程化抗体、多特异性抗体以及非免疫球蛋白配体等。这些在研抗体药物有一多半以上依然是用于治疗各种肿瘤。治疗性抗体发展迅速，在2001年的全球销售额只有40亿美元，而去年的销售额已经攀升至570亿美元。估计目前处于临床开发至少有70个新一代在研抗体。

新一代抗体药物：部分中期或晚期在研产品表

AMD：年龄相关性黄斑变性；AML：急性淋巴细胞白血病；CLL：慢性淋巴细胞白血病；CRPC：去势抵抗前列腺癌；DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤；HL：霍奇金淋巴瘤；MM：多发性骨髓瘤；NHL：非霍奇金淋巴瘤；sALCL：系统性间变性大细胞淋巴瘤；TTP：血栓性血小板减少性紫癜

1. 抗体药物偶联物

目前最多的在研新一代抗体当属抗体药物偶联物（antibody drug conjugate，ADC）。ADC是把单克隆抗体和高效细胞毒素通过不同结构的接头以共价键的形式连接到一起，充分利用了前者靶向、选择性强，后者活性高，同时又消除了前者疗效偏低和后者副作用偏大等缺陷。ADC包括抗体、接头（linker）和细胞毒素（也经常称为效应分子）三个组成部分。通过靶向特定抗原，ADC能有效地渗透到肿瘤组织，并被肿瘤细胞吞噬进入酶溶体，释放效应分子,有效地提高了抗体本身对癌细胞的杀伤力。首个抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg）由辉瑞开发并于2000年被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于不理想的疗效和无法耐受的不良作用在2010年撤市。西雅图遗传的brentuximab vedotin（商品名：Adcetris）在2011年8月又通过FDA快速通道评审，代表了ADC药物的真正成功。2013年抗体偶联药物再次取得突破，ImmunoGen和基因泰克的ado-trastuzumab emtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。相信在不久的将来，kadcyla将成为HER2阳性乳腺癌的一线标准疗法。目前ADC药物的开发是抗肿瘤研究的最大亮点之一，处于后期开发的抗体药物偶联物有glembatumumab vedotin （CDX011）、pinatuzumab vedotin（RG7593）、polatuzumab vedotin（RG7596）、SAR3419等。

2.工程化抗体

因为到目前为止单克隆抗体只能注射给药，所以改良半衰期和对特异抗原的亲和力就显得特别重要。修饰单克隆抗体Fc段的糖基化形式或氨基酸残基可以调节Fc与效应细胞FcγR的亲和力，同时还能延长抗体的半衰期。2012年，Kyowa Hakko Kirin在日本上市了首个糖基化修饰的单抗mogamalizumab（商品名Poteligeo），用于治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤。通过其自主知识产权的Potelligent技术平台，Kyowa Hakko Kirin另外还开发了其它3个在研的糖基化修饰抗体，分别是benralizumab、MEDI-551和ecromeximab（KW-2871）。Roche旗下的GlycoMab拥有另一个有效的工程化抗体技术平台—Glycart，并在2013年推出了利妥昔单抗的me-better版：obinituzumab（GA101），用于治疗慢性淋巴细胞白血病。除此之外，Mentrik/Eli Lilly的ocaratuzumab、LFB Biotech的roledumab也是糖基化修饰抗体。以XmAb技术平台为代表的Fc氨基酸突变是另一种抗体工程化技术，依托这个技术开发的在研产品包括MOR208，目前在人体二期临床实验。

3. 多特异性抗体（Multispecific Antibodies）

多特异性抗体是指那些可以作用于多种抗原而不是一种抗原，即同时可以靶向多个靶点的抗体。通过基因工程构建的IG类双特异性或多特异性抗体可以在靶细胞和功能分子之间产生导向性的效应功能。多特异性抗体不是一个新概念，但到目前为止还没有一个产品获得商业上的真正成功。即使如此，许多业内专家还是认为多特异性，尤其是双特异性抗体（Bispecific antibodies， BsAb）会不断在免疫治疗中得到更广泛的应用，是将来工程抗体的发展趋势之一。Medarex生物制药公司早在上世纪九十年代就开始开发多靶点抗体，但却以失败告终。德国的Fresenius和Trion生物制药公司尽管得以在2009年把三靶点抗体catumaxomab（商品名Removab）推向市场，用于治疗癌性腹水，但适用范围较窄，销售也很有限。目前多个公司开发了更有效的多靶点抗体研发平台，它们包括安进的BiTE技术平台、MacroGenics的DART以及Genmab的DuoBody技术平台等。虽然多靶点抗体还未取得商业上的巨大成功，在研产品也没有进入晚期临床，但catumaxomab的上市验证了这一技术，有望在近几年有突破性进展。

4. 非免疫球蛋白配体和其它抗体

非免疫球蛋白配体不是抗体但能起到抗体类似的作用。到目前为止这类抗体类似物还未有进入晚期临床，所以真正的商业成功还有待观望。目前最受关注的非免疫球蛋白配体有Allergan制药公司的锚蛋白重复蛋白（DARPin）AGN-150998（二期临床）和施贵宝的CT-322（pegdinetanib）。除此之外，仅含有抗体中单个可变域片段的单域抗体（sdAb）近年来也受到投资者的关注。比如Ablynx公司开发的“纳米抗体”（Nanobody）和完整的抗体一样，它可以选择性的和特定抗原结合。但分子量只有完整抗体的十分之一，大约有12－15kDa。因为分子量小，纳米抗体对组织尤其是肿瘤的渗透速率要远远高于完整抗体，而且热稳定性好，在清洁剂和高浓度尿素环境下也稳定。当然，也由于分子量小，也更容易通过肾脏清除，因此其药代动力学半衰期会相对短一些。目前在二期临床开发的纳米抗体有ALX-0061（艾伯维）、ozoralizumab（Ablynx）和caplacizumab（Ablynx）等。

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