诺华Zykadia（ceritinib）是首个采用中期临床结果申报并获得FDA批准的“突破性药物”

2014年5月5日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻背景】4月29日，美国FDA通过加速审批通道（accelerated approval）批准了诺华的二代ALK抑制剂Zykadia（通用名：ceritinib，代号：LDK378）上市，用于治疗Xalkori（Crizotinib Capsules，克唑替尼胶囊）治疗失败或不能耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Zykadia是继辉瑞的Xalkori之后获得美国FDA批准上市的第二个ALK抑制剂，也是首个采用中期临床结果申报并获得FDA批准的“突破性药物”，比FDA预期的批准时间提前了4个月。

【药源解析】美中药源在2月2日曾经报道，诺华充分利用了ceritinib获得美国FDA“突破性药物”资格带来的优惠，在得到三期临床结果之前，直接采用中期的临床数据申报上市（NDA）。事实证明，这个策略再一次获得成功，而且还比FDA完成药物评审的预期日期2014年8月24日，即处方药用户付费目标日期提前了4个月。Ceritinib是自FDA在2012年开始推行“突破性药物”评审以来获得批准上市的第四款“突破性药物”，是第一个采用中期临床结果申报并获得FDA批准的“突破性药物”。其它三个获得FDA批准的“突破性药物”分别是Gazyva、Imruvica和Sovalldi，但这些都是通过积极的三期临床结果才获得FDA批准的。

Ceritinib是每天一次口服的胶囊剂，推荐剂量为750毫克/天。支持这次FDA申报的二期临床实验招募了163例crizotinib耐药或不耐受的患者，总应答率（ORR）为54.6%，其中包括1.2%的完全应答和53.4%的部分应答，持续应答时间为7.4个月。不良反应包括胃肠道副作用（腹泻、恶心、呕吐、腹痛）、肝毒性、间质性肺病、QT间期延长、高血糖、心动过缓、以及胚胎胎儿毒性等。

发现优质的分子靶点是现代医药工业的关键，也是新药开发的最大瓶颈。EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白是近年来发现的为数不多的确认靶点之一。但是ALK阳性的患者比例较低，只占非小细胞肺癌患者总数的4-5%，而且在2011年美国FDA已经批准了辉瑞的Xalkori上市。即使如此，还是有很多药厂跟进，目前至少有6个在研项目处于临床开发阶段。这些以ceritinib为首的二代ALK抑制剂主要针对那些对Xalkori耐药或不能耐受的晚期非小细胞肺癌患者。诺华为了争得二代ALK抑制剂的首创地位，利用了FDA能给予的所有优势，包括“突破性药物资格”（Breakthrough Therapy designation）、优先评审（Priority Review）、加速批准（accelerated approval）和孤儿药资格（orphan drug designation）。并成功地通过中期临床结果申报上市，且比处方药用户付费目标的日期提前4个月。

笔者以为Xalkori和Zykadia是创新药和已知机理新药开发的两个典型。前者的立项依据是显然的，代表着个体化治疗的重大突破。而后者也解决了前者耐药或不能耐受的关键问题，符合支付方支付高额药价的要求。虽然ALK阳性的非小细胞肺癌患者在美国不足1万例，考虑到高达十数万美元的药价，Xalkori的销售峰值会接近10亿美元，而Zykadia也能得到前者一半的销售额。

开发共价键/不可逆抑制剂是克服蛋白激酶抑制剂耐药的一个常见手段。但是ceritinib和克唑替尼（crizotinib）一样，是可逆性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂，在细胞内能选择性地抑制EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的表达。如下图所示，虽然这两个化合物在化学结构上有较大差别，但抑制ALK的模式应该类似，所以到目前为止还不清楚ceritinib避免耐药的分子机理。