谈新药研发的市场大气候和企业微环境（一）

作者：吕顺

新药研发是一个极为复杂的系统工程，可能是人类最复杂的智力活动。无论是过去、现在、还是将来，制药企业一直探索、反省，试图进一步提高药厂的研发效率。而市场研究公司也屡屡回顾过去，通过统计、模拟，分析历史上新药研发的得失，并从中萃取有用的信息，及时帮助企业调整投资方向。和任何一个行业一样，新药研发无论有多难，总有成功的企业，尤其是随着世界人口的增长和老龄化征服疾病的社会价值也在不断增加。美中药源准备在以后的一段时间里从市场大环境到企业的具体情况，分析一个企业如何根据医药市场的整体来定位，讨论如何在挑战中发现契机。

（一） 从2013年美国医药市场看全球新药开发发展走向

大气候影响小环境，聪明和愚蠢的区别在于前者能从别人的失败中吸取教训，而后者甚至无法从自己的失误中自拔。所以一个药企的投资方向、研发重点和开发策略既要强调创意，也要关注市场的变化，还随时吸取同行成功的经验和失败的教训，并根据科学进展和临床结果进行调整。在回顾过去的同时探讨市场的发展趋势。知名市场研究公司IMS Health在4月15日发布了2013年医药市场的一些统计数据，比如美国2013年处方药支出为3292亿美元，相比2012年增长了3.2%，这是三年来出现的首次反弹。但是医药市场的增长幅度和过去20年相比依然保持在较低水平。为何医药市场在药价日益上升的同时依然停滞不前，甚至出现萎缩？能否从今天的医药销售结构预测将来新药研发活动的特点和走向？下面根据IMS Health的2103年市场数据，分析未来医药市场发展的一些特点。

1、支付方对未来医药市场尤其是医药的定价和销售影响越来越大。根据IMS Health 4月15日发布的数据，在所有未支付的处方药当中，约三分之二的处方是因为医保拒绝支付被取消，其中最主要的拒绝原因是医生的处方没有严格按照监管部门批准的适应症覆盖范围，以及患者没有优先使用仿制药而非品牌药等。另外三分之一是患者因各种原因不愿使用。这些数据和逐年提高的仿制药使用率和日益降低的品牌药支出相吻合。支付方通常包括政府部门、各类保险公司和医疗基金等。美国的公共医疗保健费用自上个世纪五十年代开始迅速增长，使政府和社会保障机构不堪重负，因此美国国会早在1979年就开始责成其技术评定局对公共医疗费用进行成本效用分析，限制使用一些疗效一般但价格高昂的药品。英国的国家卫生和保健研究院（NICE）更根据临床疗效和价格两个因素制定新药使用指南，并以此为依据拒绝支付多款新药。最近一个例子是在4月22日公布的一份征求意见稿中，因为不足以证明其每位患者高达9万英镑（大约15万美元）的“高成本”是合理的，建议公共医保（NHS）拒绝支付罗氏的乳腺癌新药Kadcyla（通用名：trastuzumab emtansine）。尽管该药是治疗HER2阳性乳腺癌的“突破性药物”，和现行标准（lapatinib加capecitabine）相比，能延长晚期患者接近6个月的生命。如果罗氏不能按照NICE要求大幅下调Kadcyla在英国的药价，则该药在2016年3月以后可能无法继续在英国销售。美国最大的保险公司UnitedHealthcare最近也试图和艾伯维协商，下调艾伯维即将上市的抗丙肝三联组合的定价，以便挑起和吉利德的重磅炸弹Sovaldi的恶性竞争。所以，在将来的新药开发活动中，和现行治疗标准的“有效区分”越来越重要，否则很难承受来自政府、医保、医生甚至患者的多重压力。药厂对药品定价的“一言堂”年代大概一去不复返了。

2、主要适应症药物持续占据销售的半壁江山但部分领域变化较大。在2013年，抗肿瘤、降糖、精神病、呼吸系统以及止疼等前五大类药物持续占据医药销售的重要份额，分别为279、243、238、204和187亿美元，总和达到医药销售总额的三分之一。和2012年相比抗凝血和调脂药物的销售大幅下滑，分别下降了22%和21%。治疗精神病、呼吸系统、降血压、多动症等疾病药物的销售也有所下降。考虑到新药开发长达十余年的周期，研发活动的变化通常要到10年以后才能反映到销售上。说明之前药厂对新型抗凝血、抗血小板聚集等心血管药物的开发虽然投入较大，但市场表现远不如预期。对治疗阿尔茨海默症、抑郁、焦虑、精神分裂、帕金斯式症等疾病的药物开发也没有重大进展。因为这些疾病的复杂性限制了人类对这些疾病的认识，这类新药开发既耗时耗力，而且只是轻微改善疗效或安全性的药物已经无法得到药监和支付部门的认同。所以大部分大药厂已经开始远离这些投入和回报不成比例的领域。相反，治疗多发性硬化症、自身免疫和肿瘤等专科适应症药物在2013年为销售额的增长贡献了68%，共68亿美元，甚至成为让医保费用上涨的重要原因。

表1：2013年美国不同治疗领域药物花费及增长率

数据摘自IMS Health。

3、孤儿药比例明显增加。2013年在美国开始销售的36个新分子实体（NME）当中，有17个是孤儿药，比2012年上市的孤儿药多出一倍以上。而过去5年中美国FDA一共批准了53个孤儿药，也几乎是前五年的一倍。未满足的治疗需求和提高患者的生活质量是促使监管部门批准孤儿药的主要原因。比如干粉吸入式妥布霉素（tobramycin）是治疗囊性纤维化（CF）铜绿假单胞菌（PA）的首个干粉吸入式抗生素，解决了之前需要复杂的存储和管理条件的雾化器治疗。每天一次注射的短肠综合征的药物teduglutide解决了之前的每天长达12小时静脉注射液和肠外营养，明显地提高了患者的生活质量。每天注射两次的Signifor（通用名：pasireotide diaspartate）的上市，代表着库欣病的治疗向前跨越了一大步，用于治疗那些因无法手术治疗的因皮质醇在体内生产过剩引起的良性垂体瘤。凝血酶原复合物Kcentra被批准用于因使用比如抗凝血药物华法林等引起的大出血的解药,处理因为必要使用抗凝血因子时因大出血造成的紧急事件。“超级孤儿药”（Ultra-Orphan）是指那些一年的患者数只有几千人的药物。而2013年就推出了针对纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH，mipomersen和lomitapide）、肺动脉高压（PAH）、血友病（rixubis）、耐多药结核病（bedaquiline）和慢性粒细胞白血病或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（ponatinib）等的药物。其中rixubis是过去15年美国FDA批准的唯一新型重组因子IX而且是治疗预防性和治疗偶发性血友病B的唯一药物。

相比重磅药物聚集的大众药物而言，孤儿药通常针对基因变异单一的患者群，更容易观察到明显的疗效。再加上很多罕见病无药可用，药监和支付部门也更愿意批准和支付高额药价，这使很多孤儿药都成了大产品，比如很多孤儿药收费高达20-30万美元/年，这样的药物只要5000病人就可以达到10亿美元的年销售额。在无可用药物和高药价这两个主要因素的引诱下，大量研发资本将会持续流向罕见病药物的开发。再加上多种疾病从分子生物学角度被进一步分组、细化，这些患者亚群的人数越来越少，导致未来开发更多的孤儿药。

5、全球创新药研发活动增加但渐渐远离大众疾病领域。在2013年上市的只有7个属于全新机制的创新药，和前一年的11个相比有所减少。因为新药的开发活动和销售有长达十多年的滞后，所以这个结果并不表明今天创新药开发活动的降低。相反，因为监管部门和支付方对已知作用机理新药开发的要求日趋严格，全球制药巨头已经渐渐离开me-too药的开发领域，投资的重心越来越向全新机制的创新药方向偏移。在过去的一年里针对大众常见病的研发活动也逐渐减少。一方面因为现在大多常见病已有一些有效药物，而只是轻微改善疗效或安全性的药物已经无法得到药监部门的承认。另一方面因为大众疾病患者人群的背景复杂，通常需要大型的临床实验才能验证其疗效和安全性。所以这类药物的开发十分耗时耗力，这些达到注册要求的临床实验动辄几亿美元，令大药厂也感到力不从心。除此之外这些常见病通常是慢性病，所以药物的安全性门槛通常更高。比如现在的糖尿病和减肥药物必须排除心脏病风险，而这类昂贵的安全性实验通常是在本来已经很昂贵的疗效实验之外的附加要求。再者大众疾病通常有多种药物选择，除非疗效、安全性和给药的便携性远远优于现有疗法，否则无法获得支付方的认可，这些都导致这类新药开发的投资和回报不成比例。

6、医药市场增长将继续低迷，专科疾病份额持续提高。受到经济危机的重创，美国经济虽然开始复苏，但依然处于较低水平的增长。而公共医疗的保健费用却一直处于极高的水平，政府、保险公司和社会保障机构早已不堪重负，无法承受更高的医疗费用。所以未来医药市场还会持续低迷，在保证消费总额相等的同时趋向追求格局的变化，达到健康需求和卫生资源供求矛盾的平衡。所以尽管和2012年相比，2013年因专利悬崖给美国医药市场的影响要小得多，从2012年的290亿美元降至2013年的190亿美元，再加上因药价上升而得到的40亿美元的额外收益，但为医药支付的总额还是处于和2012年几乎同等的水平。总的趋势是支付方对那些有多种选择的药物收费还会进一步压榨，余额用于支付那些疗效很好但价格更高的优质药品。比如吉利德2013年12月上市的全口服抗丙肝药物Sovaldi（通用名：sofosbuvir）就是一个典型例子。美国有超过400万慢性丙型肝炎患者，且每年导致大约15000名患者死亡。HCV之前的标准疗法包括48周的含聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）/利巴韦林（RBV）的治疗方案，这些方案不仅疗效一般，且具有包括感冒样症状的多种副作用，还与其它药物具有用药禁忌。Sovaldi是首个获批的全口服丙肝治疗方案，用于联合利巴韦林治疗基因2型和基因3型慢性丙型肝炎的成人患者。Sovaldi不仅用药方便（一日一次口服）、疗程短（12周）、和产生副作用的几率大幅下降，而且治愈率也远远高于PEG-IFN/ RBV疗法。所以尽管该药每片售价1000美元，第一季度的处方数还是高于2011年创新丙肝药物Incivek上市时同等时期的一倍以上，第一季度销售额高达23亿美元，年销售额有望最终冲击高达100亿美元的天文数字。毋庸置疑，如果考虑到Sovaldi在疗效、安全性、疗程以及给药便携性方面的附加值，和现行丙肝疗法相比，Sovaldi按照单位治愈率的收费并非离谱，但是如果全美每个丙肝患者都接受该药治疗，总费用将超过3000亿美元，不仅支付方难以承受，甚至可能最终给现行保健系统造成毁灭性的打击。所以美国支付方将来对Sovaldi包括延时治疗、价格控制等限制是必然的，即使如此，已经明显影响到将来药品销售的格局。所以，在医疗花费增长缓慢的压力下，厂家必须用高品质的产品去争夺有限的资源。高品质/高药价的支付模式加上医疗花费总量相对恒定的现实决定了价值平庸的药物将被挤出药品市场。有限的医疗预算会被少数真正有价值的药品所瓜分，这个大趋势将对未来制药工业的项目选择产生深远影响。

表2：2013年全球不同治疗领域药物花费及增长率

数据摘自ACS Chem. Neurosci. 2014, 5, 250−251（dx.doi.org/10.1021/cn500063v）。

7、全球不同治疗领域的医药花费及次序和美国相比稍有不同。和2012年相比，全球医药销售额在2013年增长了4.5%，从前一年的8746亿美元增长到2013年的8571亿美元。不同治疗领域的药物花费及增长率和美国相比类似，但抗生素、降血压、止疼以及皮肤用药等销售额的次序差别较大。比如抗生素从美国销售额的排名第14一跃成为全球销售额第5。这和发达国家对抗生素使用的严格控制一致。在销售额占前10名的处方药当中生物药和小分子药平分秋色，各占5个。中枢神经类药物的销售额和2012年相比持续走高，占有全球销售额前10名当中的两个。当然，这并不表明CNS类药物研发活动的成功，相反，正如以上所说的，止痛、抑郁、焦虑、精神分裂、帕金斯式症几乎没有什么太重要的进展，以前这些所谓重磅炸弹药物聚集的领域如今已经是门可罗雀。受到来自中国、印度、巴西、和俄罗斯市场的带动，相信全球医药市场的增长继续高于美国，IMS Health预测到2017年全球销售额将逼近12000亿美元。尤其是中国医药市场在未来的三年里平均增长将高达14-17%。这样一个庞大的全球市场，加上各地区监管、文化、消费习惯、医生水平等复杂因素的影响，不可能每个战略都适合所有市场。有些产品，尤其是治疗终点明确的药物如抗癌药会在全球市场有相对一致的表现，但很多产品会在不同市场有截然不同的竞争力。药品的区域化既是机会也是挑战。

待续：（二）现代制药企业的主要经营模式和开发特点

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★