临床候选药化学结构出错，专利授权岌岌可危

作者：吕顺

【新闻背景】据《C&En News》5月21日在线报道，美国Oncoceutics生物制药公司的抗癌候选药TIC10（又称ONC201）在今年1月10日已经申报了临床实验，但最近被斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的Kim D. Janda及同事证实，TIC10专利（US8673923）给出的化学结构式是错的（见下图左首结构式）。更有意思的是，Janda以及同事又为正确的化学结构（见下图右首结构式）申报了专利，并转让给Janda作为合伙人之一的Sorrento Therapeutics公司进行临床开发。据称这将是首起已申报临床但因化学结构式出错引起的专利诉讼。

【药源解析】TIC10最初由宾夕法尼亚州立大学和宾州Hershey医疗中心的Wafik S. EI-Diery及同事通过筛选美国国家癌症研究院（National Cancer Institute）的一个公用化合物库发现。体外实验表明，TIC10能刺激一个称为TRAIL的肿瘤抑制蛋白基因的表达，从而抑制多种癌细胞的生长。动物实验表明该化合物能有效地抑制包括成胶质细胞瘤（脑癌）、前列腺癌、黑色素瘤、肉瘤和淋巴瘤等肿瘤的生长，且表现良好的耐受性。该研究团队错误地沿用来此NCI的化学结构（见上图左首）为TIC10申报了专利并把专利授权转让给Oncoceutics公司进行TIC10的临床开发。

斯克里普斯研究所的Kim D. Janda及同事发现按照专利公布的化合物结构合成的化合物没有显示相应的生物活性，但是从NCI公用化合物库获得的化合物却表现活性。为此该研究团队通过X-光衍射和全合成重新鉴定了这个化合物，并为正确的化学结构（见上图右首结构式）申报了专利。

这种事情的发生是极为罕见的。尽管NCI或其它任何化合物库因化合物的来源不一，极个别的化学结构出错在所难免，但化合物的生物、动物评价需要大量样品，这些都必须来自重新合成，而理论上都应该遇到斯克里普斯科学家同样的情况，即按照NCI结构式合成出来的化合物都应该是错的，尤其对于临床开发候选药化学结构的鉴定更需经过多重认证。估计在合成TIC10的路线中有一步产生两种位置异构体，但合成人员仅通过和来自NCI的标准品对照，而不是采用权威的结构鉴定来认证该化合物的化学结构。

无论事情是如何发生的，这个错误的化合物鉴定毫无疑问地危及TIC10的专利授权。因为US8673923专利的权利要求“A method of treatment of a subject having brain cancer, comprising: administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a compound of Formula (I) （左首化学结构式）针对的是左首那个错误的结构式，而这个具有错误结构式的化合物并不具备权利要求陈述的生物活性。事情发生以后最佳的补救方式是在provisional专利申请之前修改权利要求，这显然已经为时已晚。更可恨的是Kim D. Janda等趁火打劫，已经及时为正确的化合物申报了专利。

药源以为，因为TIC10之前已经存在并被报道（prior art），Kim Janda后来涵盖TIC10正确化学结构的专利被授权的机会很小。遗憾的是前者“923“专利因为保护了一个无生物活性的化合物也同样无效（invalidated patent）。由于专利的不确定性，尽管Oncoceutics公司的CSO仍信誓旦旦地声称这个失误不会影响TIC10临床开发的进程，但不大可能会有风险投资公司冒险投资这个项目。

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