HDAC抑制剂Pracinostat和Vidaza联合使用一线治疗AML显示初步疗效

作者：药源通讯员

【新闻事件】6月10日，MEI制药公司公布其组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂Pracinostat治疗急性髓样白血病（AML）的一个早期临床结果。在这个开发标签，且只有9例新诊断的，不适合大剂量化疗的老年急性髓样白血病患者参与的二期临床实验中，采用Pracinostat和塞尔基因的Vidaza联合治疗，经过一个或两个疗程以后有三位患者获得完全应答（CR），但其中的一位白血球数还没有完全恢复。之外还有三位患者获得部分应答（PR），总应答率为67%，达到进入第二阶段实验的临床终点。今年三月，Pracinostat 获得FDA罕见病药（孤儿药）认证，治疗急性髓样白血病（AML）。在一个有14人参与的一期临床试验中，采用Pracinostat单药治疗，有两位患者的肿瘤完全消失（Complete Remission，CR），且结果分别保持了362天和206天以上。

【相关背景】
• 组蛋白是染色体在非激活状态下的结构蛋白。当细胞进行复制时，染色体要松开，这样DNA 复制和RNA 转录才能进行。这个把组蛋白去乙酰化的酶（HDAC）可以让组蛋白从染色体中松开。这样抑制HDAC可以抑制肿瘤细胞的DNA复制和RNA转录，所以HDAC被公认是一个不错的分子靶标。
• 依据分子机理，HDACi 应该对大多数肿瘤有抑制作用，许多大药厂也曾投入很多人力、物力进行HDAC抑制剂的开发，大大小小的临床试验做了近四百个，但目前只有Vorinostat （商品名：Zolinza）在2006年获得美国FDA的批准，治疗皮下T细胞淋巴瘤（CTCL），和Romidepsin 于2009年获得批准治疗周边性T细胞淋巴瘤（商品名：Istodax）。这两个病种病人较少，药厂的投入与回報不是太理想。
• 自上个世纪九十年代以来，人类已经发现多个HDAC抑制剂，其中包括以Vorinostat为代表的异羟肟酸类、以Romidepsin为代表的环肽类，和以entinostat为代表的苯酰胺类HDAC抑制剂。其中Entinostat获得了FDA的突破性疗法资格，治疗包括ER阳性，转移性乳腺癌在内的多种癌症。
• Pracinostat属于异羟肟酸类，也是研究得最多的一类HDAC抑制剂。Pracinostat已经进入多个早期临床实验，注册患者数总共超过250人。

【药源解析】组蛋白去乙酰酶（HDAC）是一个较老但已经被认证了的分子靶点。虽然HDAC一直未能取得商业上的成功，但组蛋白乙酰化和去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机制之一，调控乙酰化和去乙酰化的平衡不仅可以治疗和预防肿瘤，也有望治疗以慢性纤维化为主要特征的其它疾病。所以，尽管这些年在这个领域一直没有什么大的突破，但许多厂家依然还在坚持，用许许多多较小的临床实验进行一些关键性概念验证，探讨HDAC抑制剂适合的适应症。

HDAC抑制剂的开发和PD-1抑制剂形成了鲜明的两个对比，后者全是大手笔，其中默克的一个一期临床就招募了1300位患者，实验结果甚至被用作临床注册的依据。而Pracinostat就完全不同了，以上的二期临床不仅非常小，而且分为两个阶段。第一阶段达到临床终点才进入第二个阶段。按照临床设计，首批的27个患者有三个以上取得完全应答才再扩招13名患者并进入第二阶段。整个二期临床一共才计划招募40人。不仅如此，许多大药厂已经离开了HDAC的开发领域，比如Pracinostat也曾被多次转手，最近一次MEI以区区50万美元的头款（而且是股票）从SBIO制药公司收购。当然，主要的原因还是厂家对HDAC抑制剂信心不足，希望通过最小的代价取得最多的临床数据。

HDAC抑制剂的骨感开发现实也进一步验证了药源最近关于“谁是药物的发明者”的观点。虽然理论上已经证明了HDAC是一个不错的分子靶点，而且已经有两个新分子实体成功进入药房，甚至包括Gleevec、Afnitor等许多药物也见证了从小的适应症扩展到很多大的适应症的新药开发途径。但是，Pracinostat等HDAC抑制剂的真正成功还需要药厂的继续探索。

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