值得关注的两个临床结果：Bluebird Bio的LentiGlobin BB305基因疗法和Agios生物制药AG-221的AML一期临床

作者：吕顺

【新闻事件】6月14日，福布斯专栏作家Matthew Herper报道了两个临床结果值得关注：一个是采用Bluebird Bio的LentiGlobin BB305基因疗法治疗一种罕见的血液病β-地中海贫血，在治疗12天后2例患者当中的1个即不需要输血治疗。和发表在2010年《自然》杂志上的上一代基因疗法相比，LentiGlobin BB305疗效更高。上一代的基因疗法花费12月的时间才达到同样的治疗效果。另一个值得关注的临床实验是Agios生物制药公司治疗急性髓性白血病（AML）的一个一期临床，25例有效患者中的14位获得客观应答，其中6例是完全应答，另外还有5例患者疾病没有进展。

【药源解析】基因疗法是利用健康的基因来替代基因疾病中某些缺失或病变基因的一种治疗模式。通常采用对人体无害的逆转录病毒当载体，把正常的基因嫁接到病毒上，再用这些病毒去感染从患者体内取出的人体细胞，从而把正常基因替代到细胞的染色体中，这样人体细胞就“获得”正常的基因。

基因疗法不是一个新的概念，但直到近些年才逐渐进入人体实验。拒不完全统计，目前至少有超过一百个基因疗法的人体临床实验。基因疗法已经不再限于治疗或预防传统概念中的遗传疾病，也开始应用到治疗或预防肿瘤、传染病等其它领域。2012年11月，基因疗法首次获得欧洲医药管理局（EMA）批准，用于临床治疗脂蛋白酯酶缺乏症（lipoprotein lipase dificiency）。今年美国FDA也接连批准了3种基因疗法，分别用于治疗利伯氏先天性黑内障（leber’s congenital amaurosis)、腺苷脱胺酸缺乏症（adenosine deaminase deficiency)和肾上腺脑白质营养不良症（adrenoleukodystrophy）。

位于麻萨诸塞州剑桥的蓝鸟生物技术公司（Bluebird Bio）今天在意大利米兰举行的第十九届欧洲血液病协会年会上报道，他们用一种改进的HIV病毒（lentivirus）作为载体把健康的基因取代了骨骼干细胞中有缺陷的β珠蛋白基因。和发表在2010年《自然》杂志的上一代技术相比，新的疗法进一步改良了健康基因对缺陷基因的置换效果和萃取干细胞的过程。新的治疗方式明显提高了二代基因疗法的疗效，把治疗时间从12个月缩短至12天。地中海贫血是一种非常严重的疾病，尽管这类患者在美国和欧洲一共只有15000人，但全球大约有28万患者。患者终身必须定时输血，而且因为输血过于频繁导致铁过度超标而严重影响患者的生活质量。新一代基因疗法在短时间内表现明显疗效，为根治这类患者又向前迈了一大步。新一代的基因疗法耐受性良好，常见副作用包括可控性白血细胞和血小板水平降低和口腔粘液膜感染。这个临床实验还要招募5个患者，在另一个临床研究中也要招募15位患者。

在今天的第十九次欧洲血液病协会年会上，Agios生物制药公司的AG-221同样引起关注。在一个有35位IDH2突变的，包括复发或难治性的AML和骨髓增生异常综合征（MDS）、1例慢性粒细胞白血病（CMML）等恶性血液病患者参与的一个一期临床实验中，采用AG-221治疗2周至4个月后，25例有效患者中的14位获得客观应答，其中6例是完全应答，另外还有5例患者疾病没有进展。而且AG-221持续显示良好的药物动力学特征和血药浓度，而且明显下调了生物标记2- 羟基戊二酸代谢物的水平。按照Matthew Herper的话说，“这个结果虽然目前还不能让这个实验药上市，但至少说明其疗效”。

我们已经多次讨论过，而且业内也普遍认为当下的新药研发投资有点“得不偿失”，按照赛诺菲CEO的说法是“1块钱进去7毛5出来”，但是也时时出现象Bluebird Bio和Agios这样的新闻。当然，现在说这两个公司的开发成功还有点为时过早，但一旦成功，产出则明显远远超过这种小公司的研发投入。尤其可贵的是，Bluebird Bio是在基因疗法最困难的时候进入这个领域。药源相信，通过进一步改良载体病毒、减少免疫反应、提高基因替代的效率、以及优化细胞萃取、病毒感染等每一个细节，基因疗法的疗效将会更好，不久的将来会得到普遍推广。

急性髓性白血病（AML）是一种严重的恶性血液疾病，预后极差。AG-221是一种选择性的，强效的，口服异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH2）抑制剂。IDH的变异在多种癌细胞内导致因2-羟基戊二酸（2-HG）累积造成的代谢变化，阻止癌细胞的分化并促使癌细胞的增生。AG-221是首个靶向IDH2突变的靶向药物，能阻断IDH2的线粒体异构体的催化活性而抑制癌细胞的生长。而且检测生物标记指出，临床上AG-221的疗效和临床前的作用机制相符。AG-221是Agios和生物制药巨头塞尔基因的合作项目，6月13日，塞尔基因决定收购AG-221的全球开发权。也就是说无论AG-221的最终结局如何，Agios的投入回报已经得到保障。

以上这两个临床结果再一次证明了药源前几天的论述：发现颠覆性药物固然存在大量不确定因素和投资风险，但是如果企业能用最小的成本完成临床的概念性验证，充分利用现在资本市场和大药厂都在全力寻找优质项目这个优势，创新药研发依然可以因上市或收购带来高额的回报。

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