大渡桥横铁索寒：Zafgen的故事

2014年6月26日 | Filed under: 糖尿病减肥,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

今天生物制药公司Zafgen的投资者之一，LifeSci VC和合伙人Bruce Booth回顾了这个公司的成长和上市过程，值得大家思考。Zafgen只有一个产品，metAP2抑制剂beloranib。这个产品是个共价不可逆配体，还是个注射剂。适应症？您猜对了，减肥。如果看看分子结构，没几个人会把这个化合物和减肥药联系起来。但是实践证明beloranib不仅没有太多副作用，而且在二期临床实验中12周平均降低体重22磅。Zafgen借此成功上市，融得9600万美元，令公司总价值达到3.3亿美元。Zafgen在过去8年中共消耗6900万美元。

Booth总结了公司成功的经验，关键的因素是招募经验丰富的制药界精英作为管理和董事会成员。另外控制成本，不轻易扩张，充分利用全球外包也很重要。一个非常重要的细节是，beloranib是作为血管生成抑制剂开发的。当初的想法是通过抑制脂肪组织的血管生成达到减肥的目的。后来发现这个化合物在动物模型减肥疗效非常好，而且重复性很好，但和血管生成没有任何关系。后来发现这个化合物是metAP2抑制剂，通过抑制脂肪酸生物合成起到减肥作用。这和已有通过中枢神经系统抑制食欲的药物完全不同。

Zafgen成立于2006年，那时候减肥药没有明确机理根本没人敢碰因为很多毒性化合物可以令动物体重下降。过去体重下降是毒性指标之一，所以除非有明确机理证明化合物和能量代谢相关，否则很少有人敢跟踪优化。那时候共价配体也是禁忌之一，别说安全性要求极高的减肥药，就是抗癌药也不是轻易敢用共价配体的。现在有了共价磷酸激酶抑制剂如ibrutinib的成功，共价药物成了翻身农奴。事实上beloranib由于其共价机理，PK/PD十分复杂，作为减肥药开发是相当困难的。2006年注射减肥药也是超前的理念，当时认为一日一次口服是基本要求。

Zafgen的成功当然和公司管理层的丰富经验直接相关，但减肥药市场的极度贫瘠也是原因之一。现有的药物疗效很平庸，而且多有中枢副作用，市场吸收非常缓慢。不仅如此，放眼望去10年之内几乎不会有任何新机理药物进入市场。所有这些因素令beloranib这个本不可能成为减肥药的化合物成了肥胖这个巨大市场中的独苗，这可能也是Zafgen能上市的重要原因。Beloranib已获得治疗Prader-Willi症的孤儿药资格。这是一种罕见的遗传肥胖症。Beloranib是一个很老的天然产物fumagilin的衍生物。没有高通量筛选能力的企业应该认真学习beloranib的开发过程。资源匮乏永远不能作为碌碌无为的理由。

这个案例令我想起当年18勇士强渡大渡河的故事。在敌人的炮火下18勇士通过大渡河上仅有的几根铁链强行渡过，获得此战的胜利。如果大渡河上有条高铁估计我军战士应该不会选择在枪林弹雨下爬铁链子过河。但是有时候在通往胜利的道路上只有几条铁链子，战争是这样新药研发也是这样。当然现在Zafgen只爬了一半，还可能随时落到河里。但是投资者已经获得了近5倍的回报，按谁的标准这都得算是成功的投资。