热休克蛋白（HSP）90抑制剂的研发方向

2014年7月23日 | Filed under: 抗肿瘤药,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：药源通讯员

热休克蛋白90（heat shock protein 90,HSP90）作为一个抗癌分子靶点已经有十几年的历史。HSP90在理论上是一个不错的分子靶点，可是药物研发的脚步却十分缓慢。HSP90是细胞内最活跃的伴随蛋白之一，不仅广泛参与多种蛋白的折叠、活化和重组，也调控EGFR、HER2、CDK4、C-Raf、B-Raf、AKT、MET、BCR-ABL等多种蛋白的转运，维持细胞的信号转导。抑制HSP90的表达将阻止这些下游肿瘤基因的代谢和传导，所以理论上HSP90是一个大哥大的分子靶点。2008年，施贵宝以高达1.9亿美元的价格收购了Bosan生物科学，后者旗下的HSP90抑制剂是促使施贵宝这次收购的重要原因之一。第一代的HSP90抑制剂主要有Geldanamyvin（GM）和Radicicol（RD）两个代表性化合物。这两个来自天然产物的HSP90抑制剂都是作用于ATP与N端调控盒的结合。但是一代抑制剂有两个致命的缺点：体内稳定性差和严重的肝毒性反应。因此，药物化学家長期以来致力于第二代抑制剂的研发，尤其着重改善一代抑制剂的体内稳定性和肝副作用。从第一代抑制剂的临床经验获知，HSP90抑制剂通常对多发性髓样瘤、乳腺癌、和急性髓样白血病表现应答。第二代HSP90抑制剂已经改良了体内稳定性，减少了肝的副作用。从目前的临床实验结果看，HSP90抑制剂作为单药使用对非小细胞肺癌以及HER、ER阳性的乳腺癌有应答反应；与Docetaxel合用对进展性非小细胞肺癌、急性髓样白血病、肾细胞癌也表现应答；与Bortezomib合用对多发性髄样瘤有应答反应。目前进入三期临床开发的HSP90抑制剂有Synta pharmaceutical的Ganetespib和Infinity的Retaspimycin等，紧随其后的有诺华等十余家追星族。但大多数临床疗效不尽人意，说明HSP90抑制剤可能不会是个广谱抗癌药。

【药源分析】：从机理上看HSP90是个不错的分子靶点，但为什么临床反应不佳？为什么适应症很窄？关键是对HSP90的生物学研究严重滯后。实际上，我们对HSP90导致肿瘤发展的生物学机制还不十分清楚，目前的临床实验基本上是乱枪打鸟，每一种肿瘤都试试，缺乏明确的生物实验结果作指导。其二， HSP90也许在肿瘤的生发中不是一个重要的基因（不如BCR-ABL、HER2、EGFR)），所以抑制这个分子靶点对其他肿瘤基因的表达和信号传导的作用有限。哪么HSP90 抑制剂的前景到底如何？由于HSP90控制着诸多肿瘤基因的调节，而且这些肿瘤基因已经都有药物在用，化疗的一个共性是耐药性，一两次给药之后就不反应了。所以HSP90抑制剂可以作为抗其它肿瘤药耐药病人的二线药物来开发；或者在肿瘤生物学取得进展的情况下，通过有效的生物标志，找到专一的适应人群。除此之外，开发针对不同HSP90亚组的选择性抑制剂也是重要途径之一。总之，乱枪打鸟的时代已经过去了，肿瘤生物学在寻找肿瘤适应症中扮演着举足轻重的作用。