谈新药研发的市场大气候和企业微环境（三）：“外面世界”看中国的医药市场

作者：吕顺

因为受到全球金融危机的重创，世界经济自2008年以来持续走低，医药工业的研发投入虽然一直保持在较高的水平，但产出逐年下降，增长乏力。和国际市场相反，中国医药市场发展迅速、“一枝独秀”，升幅远超过了国民生长总值的增长。医药产业总值有望在未来几年内超过日本，成为世界第二大医药市场。中国医药占全球市场的份额从2000年的2%一跃增加到现在的15%。中国市场相应地在国际上的地位也日益提高，已经成为全球医药市场的“兵家必争之地”。但是，中国市场并非全球医药的“缩影”，和国际市场相比有明显的中国特色，以下仅代表部分“局外人”对中国市场的看法。

（一）中国医药工业依然是朝阳产业，其市场潜力无可置疑
作者在前两篇已经详细讨论过，一方面由于受到经济危机和专利悬崖的创伤，另一方面因为低下的研发效率，以美国为首的世界制药业在过去几年几乎停滞不前。依据《制药经理人》的数据，全球制药企业前50名的总销售额自2010年以来几乎没有增长，一直停留在6000亿美元的水平。中国医药市场则相反，自2006年以来持续保持高速增长，其中化学原料药、化学药品制剂、生物制剂、医疗器械、卫生材料、中成药和中药七大类销售额的总和在2011年之前的复合年增长率高达25%。自2012年以后增长开始放缓，即使如此，这两年的增长率和前一年同期相比分别为20.27%和17.91%（见表1）。2013年中国的医药工业销售总额突破了2万亿元大关。销售利润率自2006年以来也稳步上升，平均增幅高达36.7%。2011年以后受上游生产成本的上涨和下游终端价格下降双重挤压，医药工业的盈利增速有所回落。2011年及2012年分别增长20.55%和17.04%。增长率自2007年以来首次低于20％。今年1—4月医药工业销售的总收入和去年同期相比也增长了13．2％。

表1、2006-2013年中国医药工业分类销售额和利润表

【注】数据来源：CFDA南方经济研究所“中国医药经济运行分析系统”、“广州标点医药信息终端数据库”、“中国医保协会”。医药工业销售额为化学原料药、化学药品制剂、生物制剂、医疗器械、卫生材料、中成药和中药饮片七大子行业总和。终端市场包括各级公立医院、社区卫生服务中心和药店等。

显然，中国市场的这种增长幅度是全球医药市场无法想象的。一方面因为国民经济的发展已经处于一个较高水平，另一方面中国医疗市场前几年也得益于新医改的8500亿元投入。医疗卫生到了最近两年投入稍缓，再加上医院控费使得终端消费下降。这些因素都导致2011年以前中国医药的高速增长无法重复。即使如此，医药行业依然是中国的朝阳产业，增长率预计依然远远高于国民生产总值的增长，但增长幅度会逐渐趋向一个合理的范围。

（二）中国医药市场受市场销售与政策调整双重驱动
中国医药工业正在经历市场和政策的双重调整。一方面中国资本相对保守，还没有经历过真正意义上新药研发失败的考验。在巨大销售投入带来高额回报的同时，中国资本还没有投资创新药开发的动力，依然醉心于近期中国市场的高需求并局限于本土的发展。但是表1的数据指明，中国医药工业按照现在的发展模式是不可持续的。研发投入低、销售投资高、面向国内市场、规模小以及创新力小这些特点直接导致全球竞争力差、总体投资回报少、和抗风险能力弱等恶性循环。虽然近期内依然可以继续压榨终端市场有限的购买力，但无法支撑制药工业的持续增长。

另一方面，中国制药也在经历医疗制度的改革和审批政策的进化。不仅药品招投标、定价、医改等政策对新药开发的投入力度产生重要影响，现行《药品注册管理办法》则直接指挥中国医药工业的发展模式。2014年5月15日，国家食品和药品监管总局（CFDA）根据2013年11月、以及今年2月和4月份对2007年颁布的局令28号《药品注册管理办法》的反馈意见，形成了最新的《药品注册管理办法》（修改草案）。“草案”除了继续对创新程度高、或用于治疗恶性疾病的四类申请提供“特殊审批”，对创新药物的审批建立专用通道、审评人员早期介入、允许修改补充资料、以及给予优先审评等“特殊关照”以外，还进一步限制那些简单改剂型以及增加新适应症的注册申请。强调上市价值和临床区分等附加值。注册申报的受理、检查、检验、审评、审批和监督管理等环节的适用范围和界定更加明确，也更加透明。还效法美国FDA的管理，逐渐把立项标准、专利权属等风险还给企业自身承担，集中力量评估药品的安全性、有效性和质量可控性。药物的临床以及临床前研究的条件逐渐和国际接轨，新药在临床试验期间需要变更申请人的，化学药品和生物制品在III期临床试验前需要调整生产工艺、处方、规格以及变更生产场地的，也可以以补充申请的形式申报，并提供相关的证明性文件和研究资料。新药进入监测期之日起，不再受理其他申请人的同品种、改剂型、进口药品的注册申请。

新修订的《药品注册管理办法》将更具导向性，CFDA行使的行政审批事项将进一步减少。除将部分药品注册申请事项委托省局承担、逐步实现国家总局与省局分类负责、互为支撑的审评、审批格局外，还将探讨提高新药审评收费政策，采用政府购买服务的方式，解决药品审评人员短缺的突出问题。推进临床急需仿制药优先审评制度建设。比如已梳理出2013年～2014年药品专利即将到期的89个品种，对其中已申报至药品审评中心的，国内尚无国产药上市且临床急需，安全性和有效性比较好的62个品种确定了优先审评策略。与此同时，中国仿制药申报数量继续积压，2013年药品审评中心共受理新注册申请7529，但完成审评的只有4491件。仅今年1-4月，国内外企业向CDE申报的仿制药数量就有2000多个，远远超过CFDA审评资源的承受能力。审评积压的直接后果是仿制药排队时间大幅延长，2012年初ANDA的排队时间为14个月，2012年底ANDA的排队时间为24个月，2013年底ANDA的排队时间为34个月。如果评审积压持续恶化，“仿制药审批排队将无限期延长”将不是空穴来风。即使按照目前评审的完成率，至2016年仿制药审批的耗时也会在6年以上。相反，新药临床开发的排队时间近两年一直维持在6个月之内。显然，这些监管政策的演变直接影响医药工业的产品结构。

（三）绝大部分药企打创新药旗号，行仿制药之实
和其它很多国家相比中国更有创新情结。这不仅体现在其它行业，对新药开发尤其如此。遗憾的是，中国作为世界第二大经济体到目前为止只发现了青蒿素和三氧化二砷两个原创新药，而且还是依靠跨国集团的资本和开发团队的经验得以在国际市场上市。所以在过去十年上到整个制药工业，下到每个企业都以在欧美市场上市原创产品为最高目标。受到以上讨论的国家审批政策的驱动，再加上“国家重大新药创制计划”政策的扶持和中国药企的创新药情结，自2003年左右开始，以江苏恒瑞为代表的一些中国药企启动了真正意义上的创新药物研发。在当时的历史条件下，选择研发风险较小的me-too项目是唯一的选择。尽管当时还不完全具备研制原创国际水平新药的能力，这些企业依托一些有西方药厂研发经验并有志于国产创新药开发的业界精英，也得益于一大批因为欧美药企大规模裁员而决定回国发展的华人研发人员。中国现代新药研发最成功的例子是浙江贝达的靶向抗肺癌药凯美纳（通用名：埃克替尼），该药2005年10月申报临床试验，2006年6月拿到临床实验批文，2010年7月就申报新药上市，2011年6月获得在中国上市批准。

经过十年的发展和磨砺，中国医药工业渐渐形成了由国家科研院所、民营研发机构、“海龟”团队、外包公司（CRO）、药企研究所、以及外企在华研发中心等组成的新药研发力量。主要因为国家的巨大投入，现在中国的许多高校和科研院所都拥有世界最先进的设备和新药技术平台，很多研发人员也是世界第一流的人才。然而这些“研发单元”或课题组相对独立，对市场的理解也有限，还没有整合成现代医药研发的“大兵团作战”规模，在资本使用和风险管理方面还在初级阶段。国家的巨大投入尚未被转化成期望的新药产品，而更多的是培养了新药研发人才和积攒宝贵的实战经验。

民营研发机构对缩短中国新药研发和世界的差距功不可没。包括百济神州、和记黄埔在内的新药研发机构已经接近世界新药研发的先进水平。民营研发机构能和市场紧密结合，对于创新药物开发同样表现了极大的追求，但受到资金、人才、技术、和设施的限制，大部分企业主要以改剂型、仿制等短平快开发项目为主。这些机构在政策、技术与市场的夹缝中生存，但在很大程度上繁荣了中国医药市场。其中一小部分以“海龟”专家或学者为首的民营药企已经突颖而出，涌现了包括深圳微芯、浙江贝达、烟台麦得津、上海泽生等一批技术实力相对雄厚、致力于国际化市场竞争的制药企业。

虽然自主创新一直是中国药企的目标，但由于整体研发能力比较薄弱，目前的中国药企不仅没有具备研制国际水平原创新药的能力，即使江苏恒瑞，浙江贝达那样的创新药明星企业也不能“仅靠新药开发为生”。以浙江贝达为例，尽管其me-too表皮细胞生长因子受体（EGFR）抑制剂埃克替尼的开发获得空前的成功，从申报到上市仅仅花了短短6年时间，而且虽然受到阿斯利康的吉非替尼（2003年在美国上市）和罗氏的厄洛替尼（2004年在美国上市）两个同类产品的挤压，依靠价格优势和政府支持，依然占有一定的市场份额。2012、2013年埃克替尼的销售额分别为3.1亿和4.8亿元。最初的研发投入已经获得优厚的回报。但是一方面埃克替尼的成功很难复制，自埃克替尼之后贝达虽然开发了6个1.1类新药，但这些产品最乐观的估计也要到2019年开始陆续上市。而在这之前，阿斯利康和罗氏的两个竞争产品在2016年专利到期，目前国内已经有5家和4家企业分别申请这两个药的仿制版，届时埃克替尼的销售显然将受到毁灭性的打击。所以，贝达在申报1.1类新药的同时，申报了仍集中在抗肿瘤、糖尿病、心血管等重大疾病领域的16个仿制药。

从贝达的例子可以看到中国新药研发企业的困境。研发能力不足，想要从仿制药方面入手对收入进行弥补。和浙江贝达这样的明星药企相比，中国绝大多数制药公司的研发力量更是少的可怜，甚至少于5%的企业不能具备十几二十号人马的研究所。这些有限的研发能力无疑不能充当公司新药研发的有生力量。另外，不同于西方很多生物制药企业可以早早上市筹集新药研发的资金，这意味着公司在之前漫长的没有销售额的年份里，全靠自身的财力支撑企业的运营。遗憾的是，到目前为止中国制药还没有一家企业有独自支撑世界水平的创新药研发的规模。这个现象从最近预披露上市公司的名单即可略见一斑（见表2）。自4月19日IPO重启以来至6月30日，共有25家制药企业预披露上市，但没有一家企业以新药研发为公司的主要业务。

（四）、中国新药研发还以me-too为主，但部分项目日趋前沿

按照Tufts新药开发中心的一个早期研究，一个主要机理通常能容纳五个以上的上市新药，其中第5个me-too药物之后的销售额才会急剧下降。实际上，在此之前多数大品种都有4-5个同类产品。比如立普陀是第5个上市的他汀类降脂药，其2007年的年销售达130亿美元。所以，西方药厂上世纪八、九十年代的新药开发也是以me-too为主。但是，FDA的政策自2000年以后开始重大调整，即和已有药物相比必须能显著改善疾病本身的药物才能获得批准上市。而且，各国政府财政短缺，支付部门对新产品附加值的要求也越来越高，缺乏区分的me-too产品即使上市也无法获得商业上的成功。除此之外，自2000年以后临床指标的改善越来越成为新药上市的必要条件，血液指标逐渐成为临床开发的辅助因素，这样大大增加了开发成本。因此，me-too类新药开发已经不是全球制药巨头的最爱。真正好于已有药物的首创药物、无药可治的罕见病药物逐渐成为西方世界临床开发的主流。

中国的新药开发有其明显的区域特征。一方面象以上讨论的那样，中国药企整体上还没有形成规模，对新药研发风险的承受能力还比较弱，而且通过前十年的新药开发实践发现风险依然高于预计。另一方面，西方药厂在中国市场的开发活动通常要滞后一两年，给中国药企的me-too药开发留下更多的赶超时间。再加上中国虽然存在巨大游资，但资本市场远不成熟，不足以承受创新药研发的风险。所以中国新药开发的主流是me-too类产品且局限于中国市场。比如今年上半年申报上市的两个1.1类新药，即银谷制药的胆碱受体拮抗剂苯环喹溴铵和天津红日辅助肿瘤组织识别的对甲苯磺酰胺注射液都有多个同类上市产品。申报临床的37个1.1类新药的绝大多数也都是me-too类产品，主要针对包括酪氨酸激酶、NS3/4A蛋白酶抑制剂等常见靶点。象山东特珐曼药业的TPN171H片已经有同类PDE5抑制剂专利过期（见表3）。

表3、2014上半年新申报的化药1.1类新药临床申请

在大多数企业进攻me-too医药市场，“家家户户搞替尼”的同时，也有一些企业或科研机构开始开发全球制药的热门靶点，比如百济神州、四川大学、复旦大学、中美华世通、中山康方、上海君实等都有了自己的PD-1、CTLA4、PD-L1抑制剂。热门降脂靶点PCSK9在中国也有不少“粉丝”，比如上海君实、西威埃、成都爱群、上海药物研究所等。当然还有更多的企业和科研机构建立了抗体药物偶联物（ADC）、双靶点抗体等新的技术平台，比如做ADC开发的有江苏恒瑞、上海抗体、嘉和生物、上海药物所，做双靶点抗体的有中山康方（CTLA-4/PD-1）、浙江海正（CD3/Folate）、复旦大学（PD-1/c-MET）、武汉友芝友（EpCAM/CD3）、信达生物等。这些新药开发虽然和西方制药巨头相比还有一步之遥，但已经开始向主流医药市场快速跟进。除此之外，中国药企收购国外产品的范例也越来越多，比如北京强新从Dainippon Sumitomo收购BBI608，正大天晴的BL-8030来自BioLineRx，广州领晟的MESUPRON从WILEX收购，北京肿瘤医院的rilotumumab来自Amgen等。

与国外同行相比，极少数优秀企业通过经验和资本的积累，已经有一些新药开发风险的承受能力和研发实力，在一定范围内开始与国外企业一拼高下。从长远来看，要振兴中国的医药产业，必须加大研发投入，从仿制逐步走向新药创制，具有与国际竞争的实力。

（五）中国制药企业多、规模小、研发投入低，多数公司依然停留在低附加值的产业
中国有6600多家药厂。但是规模在200亿元以上的只有4家，规模在100-200亿元的企业有11家。这些公司包括广药、华药、上药、哈药、石药、天药、步长、康美、天士力、济民可信等。中国制药企业的整体规模不仅无法和全球制药巨头相比，其中百强药企年主营收入的总和才相当于一个辉瑞公司的销售额。中国医药产业大而不强已经成为不争的事实。

中国医药工业尽管涌现出一批创新性企业，其中包括恒瑞、先声、海正、贝达、海思科、绿叶、双鹭、齐鲁、豪森、罗欣等，但中国制药企业的研发投入总体上偏低，平均小于销售额的2%，远远低于世界知名药企15～20％的平均水平。2012年全国医药研发投入的总和只有53亿美元，只抵得上跨国药企阿斯利康一家的研发投入。

当医药行业持续保持增长的同时，中国大部分企业依然停留在象原料药、中间体等低附加值产品的生产。利润率一直停留在10%左右徘徊，不仅低于同等类型的国际药企，增长也逐渐迟缓。比如原料药的销售额在2005年占医药市场的25%，但平均增长率低于医药市场的增长，到2013年只占医药工业的18%。

中国原料药出口占整个医药工业出口额的50%以上。而且随着中国产业发展以及政策的调整，加之国际市场上来自印度、拉美企业的竞争日益激烈，仅靠原料药出口难以为继。自2012年以来每年增幅只有6%左右。而且更多的还是上游中间体产品，直接加速粗放型的发展方式和环境承载能力之间的矛盾。2013年中国共有66种西药制剂向173个国家和地区出口，但总额只有27亿美元，远远低于原料药的236亿美元出口额。

（六）中国医药开始走向国际市场，但国际化进程荆棘遍布
中国制药工业作为一个整体和欧美发达国家相比还有较大距离。不仅还没有象辉瑞、诺华等以原研药为主的跨国集团，甚至在仿制药领域距离Teva、Sandoz等也相差很远。一方面因为中国制药工业在过去十年蒸蒸日上、蓬勃发展，平均回报远远高于世界同行的平均水平，虽然销售投入数倍高于发达国家，但投资周期短、回报快，符合本土资本的投资特点。另一方面，进入国际市场技术门槛高，投资周期长，且有不可预计的多重风险。促使本土药企缺乏进入国际市场的热情和动力。然而全球原研药市场步履蹒跚、仿制药市场蓬勃发展也是一个不争的事实。

虽然大多数中国制药企业的规模还偏小，不具备开发世界水平创新药的能力。但一些中型企业已经有经济实力和技术基础进军国际终端医药市场，尤其是通过第四类ANDA（Abbreviated New Drug Application）开展仿制药生产。另外，国家通过《通用名化学药产业发展专项》推进企业的国际化，仅2013年就有15家企业共收到5.1亿元的国家资助。有数据表明，中国制药企业的制剂国际化进程在加快。比如至2013年底，已获得欧美日和世卫组织GMP标准的国内企业已经达到50家，美国ANDA申请成功的企业有十余家，产品30余个（见表4）。

表4、中国医药企业ANDA申请不完全统计

华海是进军美国仿制药市场的第一家中国制药公司。自从2004年通过成立华海（美国）公司从事仿制药的研发、申报和销售以来，华海一共向美国FDA申报了十几个ANDA，在2008年开始销售首个仿制药苯那普利，到2013年拉莫三嗪缓释片投放美国市场，2013年公司制剂的出口总额为4.28亿元，其中拉莫三嗪占1.45亿元。人福医药通过并购美国公司，并在国内按照FDA标准设计人福普克药品出口基地，成为中国首家cGMP软胶囊生产厂家。海正辉瑞在成立之初就规划了推进国内自主品牌制剂走向国际市场的战略。海正辉瑞富阳生产基地口服固体制剂生产线已有多个产品向美国FDA递交了ANDA。恒瑞也有四个产品登陆美国市场，是国内第一家注射液通过美国FDA认证的制药企业。

但是cGMP认证、获得监管部门的批准只是进入国际仿制药市场的第一步，据真正的商业成功还任重道远。开拓国际营销渠道，和支付部门议价、协商等环节也会步步荆棘。尤其是美国或者欧洲医生已经使用印度、以色列的仿制药很多年，再加上中国产品一直信誉不佳，估计一时难以接受来自中国本土的仿制药。所以进军国际市场的中国药企一方面要对国际化面临的风险和投入有充分的准备，另一方面也要建立完整的抢仿、营销策略。美国自Hatch-Waxman法案出台后，大品种仿制药上市速度非常快，通常在专利到期伊始甚至之前就进入市场。即使不能抢占首仿获得6个月的排他性销售期，至少要抢在第一波上市，在最大的程度上避免和Teva、Actavis、Mylan等仿制药巨头短兵相接。比如华海的拉莫三嗪虽然不是大品种，但却是第二个上市的优势剂型，而且挂名美国Par Pharma公司销售。

中国原料药工业的稳步发展为制剂出口也提供了优越条件。汤姆逊每年对全球2000家API制造商和生产经验进行评估，根据供应商的经验把这些企业分成成熟型（Established）、欠成熟型（Less Established）、潜力型（Potential Future）、和本地型（Local）企业。其中成熟型指那些拥有向高度规范药政市场数年供货经验的公司。中国目前的成熟型和欠成熟型企业还较少但稳步增长。比如中国在2005年只有2个企业被评为成熟型原料药供应商，2011年这类企业增长到13个。向高度规范药政市场供货经验不多的欠成熟型公司也由2005年的5个增长到2011年的37个。中国处于领先地位或已超过印度的领域有各类基于发酵的原料药、类固醇、中间体或基础化工品。而且印度很多的中间体和原料药来自中国。2003年，22.6%的中国出口到美国的药物因质量问题被拒，而2012年，中国出口药品的被拒率已经降到1.1%。体现中国原料药的质量越来越得到保障。

结语
无可否认，在科学发展经历新一轮突破之前，创新药的研发效率会继续在历史最低水平徘徊。全球十大制药巨头新药开发的投入占总销售额的平均比例在过去20年从10%提到17%，但经济回报率却从以前的15%降到了目前的5%。中国制药企业很多但规模普遍偏小，中国制药工业在今后较长的一段时间内依然会以仿制药研发为主，随着新版《药品价格管理办法（征求意见稿）》的出台，不仅创新药的研发热情还会经历象十年前一样的新一轮高涨，而且仿制药开发也会进一步和国际接轨。一些企业有望在欧美市场能抢占首仿位置并获得6个月的排他性销售期。虽然目前的中国制药工业还不能独自支撑国际水平的首创药开发，作为科技含量极高的制药行业，药企的发展终究要依赖创新产品的推动。中国制药工业的未来将不再是“不创新也能活得很好”的市场，最终会合国际药企融合到一起形成一种以创新为主、仿制为辅的健康发展之路。创新药物对中国企业来说是相对陌生的事物。新药投资资本强度大、失败风险大、风险管理错综复杂。新药的市场生命与专利息息相关，现金流不稳定，回报大起大落，有丰年灾年的周期性。新药研发需要大规模立体人才储备，参与这个领域的世界竞争非一朝一夕的事情。希望中国医药工业会持续涌现象百济神州这样和国际接轨的研发型企业，也会出现更多象先声药业“百家汇”这种类似国际药企的研发策略。更希望有更多的企业能加入到创新药物的竞争中，毕竟现在仍然有很多严重影响人类健康的疾病尚无有效药物。没有任何其它服务比解除病人痛苦、延长人类寿命对社会更有积极意义。

待续：谈新药研发的市场大气候和企业微环境（四）：假如有一个亿我会做什么

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