PCSK9抑制剂alirocumab的9个三期实验完成，赛诺菲购买6750万美元“优先评审奖劵”赶超安进

作者：吕顺

【新闻事件】7月30日，赛诺菲/Regeneron（再生元）制药公司宣布，在一共有超过5000例高胆固醇血症患者参与的9个晚期临床实验中，其PCSK9抑制剂alirocumab和安慰剂或对照组（默克的Zetia或辉瑞的立普妥）相比，治疗24周后能明显降低这些患者的低密度脂蛋白（LDL）水平，而且在其中的一个实验中，心脏病发作、中风以及死亡的风险也相应降低。所有实验和基线相比LDL改善的平均值为24%，达到一级实验终点。当天赛诺菲还报道为了赶超其在PCSK9领域最大的竞争对手安进成为第一个推出PCSK9抑制剂的原研药厂，用6750万美元从BioMarin手中收购了一张FDA发行的“优先评审奖券”，FDA依此能把alirocumab的评审时间从一般情况的10个月缩短到加速评审的6个月，这样有望和安进的同类抑制剂evolocumab同时上市。当天Regeneron的股票大涨6%而赛诺菲股票只有小幅度上扬。当然，前者眼药Eylea的第三个适应症获得FDA批准也是造成股票上扬的另一个原因。

【药源解析】致动脉粥样硬化性脂蛋白主要包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）和载脂蛋白B（apoB）。目前这些脂蛋白被认为是心血管疾病的危险因素，也是临床上评价心血管病风险的主要血液指标。他汀类药物是唯一一类在临床上被证明既能降低致动脉粥样硬化脂蛋白水平又能降低心血管事件发生率的抗高血脂药物。但是一些心血管病的高危患者在接受最大剂量的他汀后治疗后其脂蛋白水平依然未能达标，且存在较高的心血管疾病风险。还有一部分患者因为肌痛、横纹肌溶解等副作用无法耐受大剂量他汀药物治疗。

前蛋白转化枯草杆菌9（Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9，PCSK9）的突变基因最初在2003年被报道，是除了发现LDLR和APOB之外的第三个与常染色体显性家族性高胆固醇血症相关的基因。PCSK9以磷蛋白质的形式在血浆中循环，目前尚未发现其它作用底物。PCSK9基因的功能获得性突变导致常染色体显性的家族性高胆固醇血症，引起LDL受体水平下降，从而导致LDL-C水平的升高。而且使用他汀类药物治疗也能增加14-47%的PCSK9浓度，存在剂量依赖关系。因此，在PCSK9被发现以后即被认为是现代医药工业最有潜力的优质靶点之一，PCSK9抑制剂也可能变成自立普妥和Zocor等他汀类药物之后对抗心脏疾病中所取得的最大进步。

从发现PCSK9的罕见基因突变至今只有短短10年，但PCSK9抑制剂的开发一直高歌猛进。而且就象药源刚刚评述的那样，“到目前为止几乎所有公布的3期床数据都是积极的”，这些大型临床研究显示PCSK9抑制剂无论单药使用还是和他汀类药物联合，都能明显降低低密度脂蛋白胆固醇的水平。尤其重要的是，那些不能耐受他汀或服用最大剂量的他汀后，其LDL-C仍处于较高水平的未达标患者也能通过PCSK9抑制剂治疗且显示类似疗效。所以，PCSK9抑制剂是整个制约界仅次于PD-1/PD-L1的最热门靶点。

抑制PCSK9有多种途径，比如通过抗PCSK9单克隆抗体直接抑制其活性或通过RNA干扰在上游下调PCSK9的表达。在一个只有32名患者参与的小型随机、单盲、安慰剂对照的临床实验中，RNA干扰ALN-PCS能将服药者的平均胆固醇水平降低40%，与他汀类药物的疗效相当，并且服用新药的志愿者均未出现抗药性或明显副作用。临床上研究最多的PCSK9抑制剂都是单克隆抗体（mAbs）。其中安进的Evolocumab（AMG145）、赛诺菲的Alirocumab、和辉瑞公司的bococizumab（RN316/PF04950615）走在PCSK9研究领域的最前面。到目前为止，安进一共披露了5个evolocumab的三期临床实验结果，对于多种高胆固醇患者都能显著地降低低密度脂蛋白胆固醇水平。安进声称会在2014年的第三季度申报Evolocumab上市。

Alirocumab和Evolocumab的部分晚期临床研究结果

Regeneron研发PCSK9抑制剂起步最早，但赛诺菲/Regeneron自己也承认在PCSK9研究领域已经落后于后来居上的生物巨头安进。7月30日，赛诺菲/Regeneron宣布其9个共有超过5000例患者参与的晚期临床实验完成并显示积极疗效。虽然赛诺菲还没有透露具体的临床数据，据说所有实验和基线相比LDL降低的平均值为24%。在一个有2,341例高危型高胆固醇血症患者参与的长期临床实验（Odyssey Long Term实验）中，这些患者不适于他汀类药物治疗或至少使用两种包括Zetia或立普妥等他汀类药物治疗但表现耐药。中期数据分析指出，Alirocumab治疗组和安慰剂组相比，患者的LDL水平明显降低，达到一级实验终点。除此之外，死亡、心脏病发作、中风以及因心绞痛而住院的发生率也明显降低。治疗组和两个对照组在副作用方面也没有发现差异。赛诺菲和Regeneron公司准备在今年年底之前向美国FDA和欧洲EMA同时申报上市。大多数分析师认为，Alirocumab如果上市，至2019年的销售额预计超过10亿美元。

7月30日赛诺菲还报道，用6750万美元从BioMarin手中收购了一张FDA发行的“奖劵”。今年年初，BioMarin通过开发罕见儿科药物Vimizim得到美国FDA的“优先评审”奖励，药厂凭此可以要求FDA优先评审一个新药申报（NDA）。该“优先评审奖券”既可以转让，而且不现于罕见病药的新药申报。这样可以把评审时间从通常的10个月缩短至6个月。据说这是首次“奖券”的转让记录。

PCSK9抑制剂的研发虽然高歌猛进并不意味什么问题都没有。目前大多数的晚期临床结果表明PCSK9抑制剂能降低LDL-C的幅度可髙达50%以上，相当于大中剂量的强效他汀药物，而且也显示良好的安全性与耐受性，具备了作为优秀降胆固醇药物的基本条件。然而，在血脂异常干预以及心血管疾病的防治中，LDL-C的降低只能作为一个替代终点。降胆固醇治疗的最终目的还是减少不良心血管事件的发生。因此，仅具有理想的降胆固醇效果和安全性耐受性仍不足以成为优秀的降脂药物，更不能撼动他汀的霸主地位。安进目前正在进行多个Outcome实验，其中FOURIER研究采用双盲、多中心、随机化、安慰剂对照设计，旨在探讨确诊心血管病的患者在他汀治疗基础上加用Evolocumab治疗的有效性与安全性。其主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建的时间。样本规模将超过20000例，随访时间5年。本研究已于2013年1月份启动，预期将于2018年2月份结束。赛诺菲和辉瑞也都在进行类似的Outcome实验，PCSK9抑制剂的最终成功还要依赖于这些长期研究，确定药物对降低心脏病的发作和中风风险的有效性。辉瑞试图在2017年8月能得到这些Outcome实验结果，而安进、赛诺菲和Regeneron公司则要等到2018年才能完成实验。

另外，今年3月FDA要求所有降低LDL药物，包括PSCK9抑制剂，厂家关注这些药物的认知功能障碍副作用。赛诺菲和安进都宣称没有在上万人的临床实验中观察到这个副作用。单克隆抗体所达到的降LDL-C幅度还引起对极低水平LDL-C安全性的关注，比如在一些临床实验中患者的LDL-C水平降至18mg/dl，远低于他汀试验中所观察到的降幅。据说除了神经认知功能受损以外，出血性卒中、溶血性贫血、激素或维生素缺乏也和极低水平的LDL-C相关。这些都给PCSK9抑制剂的开发蒙上一些阴影。

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