未来世界：合成机器人？

作者：路人丙

今天这一期《自然》杂志介绍了现在有机合成的一个前沿活动，有些化学家正在设计合成机器人。目标是未来的合成机器人可以“根据需要设计、合成10亿化合物中的任何一个”。麻省理工的著名化学家Tim Jamison说虽然这个计划有很多挑战，但并非没有可能。那么合成机器人到底离我们有多远呢？

简单的合成机器人人已经有了，多肽合成早已自动化。但这篇文章的机器人可不止是一双手，而是能设计合成路线、到文献中找相似反应、然后在实验室合成出来。这要求就高了，但这方面研究也早开始了。逆向合成的发明者E.J. Corey在上世纪70年代曾编写一个合成设计软件叫LHASA，但并未得到广泛使用。现在的合成头把交椅Phil Baran前一阵也做了一个合成设计软件，不知效果如何。虽然机器可以记住所有你告诉它的规则，但机器设计合成路线有几个问题。

首先文献中存在大量不可靠的信息，一般前苏联，印度的杂志我都不太相信。机器人如何鉴别哪些可以相信虽然不是没有可能，但得有大量的前期投入。其次，数据库如SciFinder在提取信息的时候也会出错，有些反应有经验的化学家一眼就能看出是错误。这个技能机器人经过培训或许能掌握。另外以后可能所有原始文献都可以电子搜寻，所以机器人可以把所有原始文献都复查一遍。这是机器的长项，速度快、不怕累。第三，文献中很多细节被忽略，这也需要机器有更多的培训才能根据其它类似反应设计实验条件。最后，最关键的是如何让机器掌握合成化学家的直觉和对细微差别的判断。这个机器就不那么擅长了，尤其是文献中没有相似系统作为对照的情况下。对于复杂的分子这个技能就更显得重要。比如一个复杂天然产物，就算机器能想出所有可能的途径，但这类分子的合成经常没有一条途径能用完全可靠的反应，所以必须在诸多风险各异的线路中根据化学家的判断来决定哪条路线的困难经过反复实验最有可能解决。这一点机器人一时半会还学不会。所以如果合成机器人能合成10亿分子中的任何一个，这10亿分子得是比较简单的。

当然在酰胺和紫杉醇之间还有许多难度适中的化合物是可以逐渐自动化的。组合化学和平行合成化学已经建立不少可以自动合成硬件和软件。现在的流动化学技术可以实现多步复杂反应的合成与纯化。文中举例降压药aliskerin（一个非常复杂的分子）已经实现全部流动化，一按开关47小时后合成的起始原料经过14步变成药片从另一端出来。这比猪从这边进去，香肠从另一边出来还复杂。当然这种合成的设计机器还干不了，另外前期的优化也需要大量时间和人力。合成机器人能独立设计、合成复杂化合物（比如能发表在J. Org. Chem.水平杂志上的工作）在我有生之年估计不太可能成为现实。

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