罗氏83亿美元收购Intermune，特发性肺纤维化治疗进入新时代

2014年8月25日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

【新闻事件】： 沸沸扬扬的Intermune收购今天终于以罗氏的胜出收场。今天罗氏宣布将以83亿美元的天价收购只有一个产品的Intermune。在此之前包括赛诺菲在内的多家制药巨头参与Intemune的收购竞争。Intermune之所以成为收购市场的新宠是因为其特发性肺纤维化药物Pirfenidone。

【药源解析】：特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)又称隐源性纤维化肺泡炎，弥漫性纤维化肺泡炎，间质性弥漫性肺纤维化，是一种相对罕见但致死率很高的一种疾病，目前没有有效的治疗手段。美国现有13万病人，每年有数千新病例。

Pirfenidone是一个机理未知但据说有抗炎、抗纤维化作用的小分子。这个化合物70年代就被发现，如果当时有人说40年后这个化合物能值83亿美元，那无疑是痴人说梦。原因有几个。一是这个化合物结构十分简单，一个苯基吡啶酮，在药物化学中勉强能算个片段，没人能想到这么简单的化合物能调控任何蛋白。到现在也不知机理是什么，Intermune说这是p38抑制剂，但比pirfenidone活性高百倍的p38抑制剂多了去了，也没有报道有治疗特发性肺纤维化的。二是特发性肺纤维化病例复杂，现在也不知是其发病的分子机理。三是动物模型也不太可靠。根据公开发表的数据，pirfenidone的临床前数据十分单薄，只有一两篇仓鼠模型的文章。但就是这样一个平凡的不能再平凡的化合物，以简单到不能再简单的临床前数据进入到一个当今病理研究最贫乏的疾病之一，特发性肺纤维化。在两个三期临床实验中均显示能显著减慢特发性肺纤维化病人肺功能的恶化速度。并于2008年首先在日本上市，2011年欧盟批准使用pirfenidone，今年11月FDA将作出美国市场的审批决定，罗氏准备年底在美国上市次产品。Pirfenidone已获得FDA突破性药物称号。

这个案例有几件事值得大家反思。一是对于药物分子不要以貌取人。Pirfenidone其貌不扬，很难能和重磅药物联系起来。药物化学经验和偏见只有一步之遥（甚至没有一步之遥）。二是选择项目要选择目前没有治疗手段但却十分严重的疾病，这样的产品才能值大价钱，只能让病人少上几次厕所的新药已经无法再得到支付部门的认同。特发性肺纤维化致命但无药可治，治这种病的新药才能以高价出售。到目前为止也只有BI的多蛋白激酶抑制剂Nintedanib可能在短期内和pirfenidone形成竞争，这也是罗氏会花83亿收购Intermune的原因。三是对于病理复杂的疾病不要使用机理为中心的通用发现新药模式，应该以整体动物为优化模型。四是如果真想有超级回报应该冒超级风险。Intermune几年前曾想出售自己，但后来决定等做完pirfenidone三期再说。当然这是很大的风险，但这回报也是令人难以抗拒的。毫无疑问pirfenidone的成功有很大运气成分，但是用多种不同的新颖优化模式，把有限资源投入到针对复杂、致命、无治疗手段疾病的研发理念总体上却是研发资本的最有效使用方法。这比在拥挤的疾病领域重复别人的优化模式试图找到隔靴搔痒的所谓me-too新药发现模式更能为患者和投资者创造价值。