传言再一次被证实：FDA今天批准默克的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）上市，比预定日期提前近两个月

2014年9月5日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻事件】9月4日，美国FDA通过加速批准通道批准了默克的PD-1抑制剂pembrolizumab（商品名：Keytruda）上市，治疗已经接受过ipilimumab疗法但仍有进展，或对ipilimumab和BRAF抑制剂双重耐药的，有BRAF V600基因变异的晚期黑色素瘤患者。Keytruda因此成为第一个被美国FDA批准的PD-1抑制剂，也是2011年之后FDA批准的第6个治疗黑色素瘤的药物。其它5个药物是ipilimumab（2011）、聚乙二醇干扰素α-2B（2011）、vemurafenib（2011）、dabrafenib（2013）、和trametinib（2013）。默克计划一周内为药店配送Keytruda。

【药源解析】药源上周报道一个坊间传闻：虽然默克备受关注的PD-1抑制剂pembrolizumab预定在今年10月28日获得美国FDA批准（PDUFA日期），但“来自内部的消息”说美国FDA最快可能在几周内对pembrolizumab的新药申报（BLA）作出决定。果不其然，今天FDA的官方消息证实了这个传闻。

药源认为，Keytruda的上市是认证国际老牌制药劲旅新药开发“执行力”的一个杰出案例。默克用事实再一次证明，一旦一个优质靶点被确认，这些老牌制药大佬有足够的经验、能力和经济实力保障在最短时间内完成一个新药开发。比如施贵宝在2012年ACSO会议上报道了其PD-1抑制剂nivolumab的积极临床结果，癌症免疫疗法至此才真正被广泛接受成为制药工业的开发热点。当时默克在这个领域远远落后于施贵宝。为了抢得“第一”，默克不惜冒险开展了一个多达1000病例参与的“非常规”1期临床实验，在最短时间内同时获得关键的概念验证性结果和支持临床申报的疗效和安全性数据。除此之外，默克还利用了所有FDA可能提供的优惠，包括“突破性药物”和罕见病药物资质、快速申报、优先评审、加速批准以及“滚动申报”。结果在短短的3年之内主要依据1期临床（KEYNOTE-001)的早期数据就推出了第一个PD-1抑制剂，且在一周内全面登陆美国市场。

在申报策略上，默克并没有直接和施贵宝对垒，暂时避开了施贵宝领先的，拥有更大市场的非小细胞适应症领域。选择抢占无药可用的，耐Ipilimumab的转移性的或无法手术的黑色素瘤市场。因此美国FDA在今年5月6日授予pembrolizumab优先审查资格，奠定了pembrolizumab在美国原研首创的地位。事实上，这次支持pembrolizumab申报的疗效依据全来自173例之前都经过包括ipilimumab或BRAF/MEK抑制剂在内药物治疗，但疾病依然有进展的晚期黑色素瘤患者。Keytruda治疗组一半采用推荐的2毫克/公斤剂量，高剂量组配给10毫克/公斤Keytruda。两个治疗组的疗效相仿，其中低剂量组（89例）有24%患者的肿瘤缩小（1个完全应答，20个部分应答），且持续至少1.4至8.5个月。客观应答率（Objective Response）为86%。常见的不良反应有疲劳、咳嗽、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、食欲下降、便秘、关节疼痛、和腹泻。

虽然施贵宝的nivolumab未能率先在美上市，根据其在非小细胞肺癌和其它领域的优势，大部分分析家认为nivolumab会占有300亿美元肿瘤免疫市场的较大份额，至2025年有望达到60亿美元的销售峰值，而Keytruda的销售峰值或许只能是前者的一半。但如论如何，默克在PD-1抑制剂开发领域的表现都可圈可点，相信其所有投入都会得到丰厚的回报。