阿斯利康和Nektar的便秘新药Movantik（naloxegol）能成为重磅产品吗？

2014年9月18日 | Filed under: 新药研发,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻事件】9月16日，美国FDA批准了阿斯利康及其合作伙伴Nektar公司的新药Movantik（通用名：naloxegol）上市，用于口服治疗因使用阿片类药物引起的便秘（OIC）。在两个共有1352位至少服用4周阿片类止疼药且表现便秘副作用的患者参与的临床实验中，连续12周服用12.5毫克和25毫克两个剂量的Movantik和安慰剂对照组相比，治疗组便秘好转患者的比例（41%和44%）明显高于安慰剂组（29%），而且这两个临床实验的结果相仿。Movantik常见的副作用包括腹痛、腹泻、头痛和胀气。FDA要求阿斯利康和Nektar公司进行一项大型的上市后研究，观察Movantik是否会增加突发心血管事件的风险。阿斯利康大约要到2015年上半年才能把Movantik配送到美国药房。

【药源解析】阿片类镇痛剂主要包括可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、.美沙酮、吗啡、芬太尼、哌替啶（度冷丁）、曲马多和Vicodin等，是目前治疗中度至重度疼痛最常用的药物。服用阿片类止疼药常常伴有恶心、呕吐和嗜睡等不良反应。这些副作用通常被大部分患者认为是可以耐受的。反复使用阿片类物质还会引起机体耐受成瘾，阿片类物质成瘾的症状包括渴求、焦虑、心境恶劣、打哈欠、出汗、起鸡皮疙瘩、流泪、流鼻涕等。所以在使用阿片类药物时必须严格遵循医嘱。

阿片μ受体作用于中枢神经系统产生镇痛作用，而在胃肠道激活则抑制胃肠道的蠕动，减少胆汁、胰腺的分泌。由于阿片类药物在胃肠道的分布比例较高，在中枢神经止疼作用的同时也激活胃肠道阿片μ受体，导致胃肠道功能紊乱。所以长期口服阿片类止痛药可引起肠蠕动次数减少、大便结块变硬、排便不尽以及里急后重等严重便秘症状。比如在使用吗啡的患者中至少有90%会出现便秘副作用。晚期癌症患者即使不服用阿片类止痛药便秘发生率也很高。更有甚者，便秘不仅发生率高达90%-100%，而且最不易耐受。而且由于人体对阿片类药物肠作用耐受性的产生非常缓慢，所以治疗过程中肠道功能紊乱将持续存在，影响排便功能。

Movantik是结构上经过PEG修饰的Naloxol，属一类口服μ-阿片受体拮抗剂（PAMORA），能选择地阻断胃肠道内的μ-阿片受体，治疗便秘，且无法输送到中枢神经系统，因而不影响阿片类药物的止疼效果。Naloxegol由Nektar Therapeutics公司研发，2009年开始和阿斯利康公司合作开发。Movantik是第一个口服用于治疗阿片诱导性便秘的μ-阿片受体拮抗剂，那么是否能成为年销售额超过10亿美元的重磅产品呢？

遗憾的是，便秘虽然严重影响生活质量，但其作为一个疾病的严重性可能还没有被广泛接受。实际上便秘如果得不到及时控制能引起多种严重并发症。预防和治疗便秘的不良反应是阿片类止痛治疗时期不容忽视的问题。绝大多数市场调查公司认为OIC市场正在扩大，至2017年有望达到年销售额20亿美元。而且市场拓展的速度会和OIC药物的质量呈线性关系。药源认为，Movantik的便携性、耐受性和疗效都是无容置疑的，也优于目前市场上所有的OIC药物。但Movantik是否能成为重磅产品主要依赖于心血管疾病风险的上市后随访结果和其它在研OIC药物的进度。

FDA对μ-阿片受体拮抗剂类OIC药物的心血管安全性的担忧源于Cubist制药Entereg的一项3期临床，结果显示这款药物与安慰剂相比显示更高的心脏病发生率。今年6月，美国FDA的麻醉、镇痛药物专家小组以12比7的投票结果，要求批准Movantik上市之前开展心血管疾病发生风险评价的临床研究。不过FDA最终决定对naloxegol亮起绿灯显然也对naloxegol的这一"瑕疵"有了一些把握。同时要求阿斯利康和Nektar公司在药物上市后开展一项大规模的市场调查，以确定评估这一药物对患者心血管疾病的影响，在最大限度地将这一副作用风险纳入控制范围。

Movantik在OIC市场的潜在竞争对手主要有Sucampo公司的Amitiza、Salix制药公司的Relistor和Cubist制药公司的Entereg。Amitiza和Entereg都还没有获批用于治疗OIC，而且前者作用机制和Movantek不同，后者仅限于在医院内使用，且连续使用不能超过15次。一个晚期临床结果还显示，使用Entereg能引起心血管疾病风险的增加。以至于FDA的顾问小组上个月紧急召集会议讨论μ阿片类药物的临床使用。Salix制药公司的Relistor这个月有望能扩展至OIC适应症，但Relistor是注射剂，而Movantek是一日一次口服。显然Movantek有给药便携优势。

除此之外，阿斯利康的销售实力雄厚，能保证在最大限度地向市场推销Movantek，所以这两家公司都对Movantek充满了信心。药源虽然对其是否能成为重磅产品持保留态度，但达到年销售峰值5亿美元的大产品还是有很大希望的。