人为财死：BACE抑制剂开发前赴后继

作者：路人丙

【新闻事件】：今天BI和其开发伙伴Vitae Pharmaceuticals 宣布其阿尔茨海默潜在药物，BACE抑制剂BI1181181/VTP-37948在两个一期临床中显著降低脊椎液中淀粉状蛋白浓度（~80%），并且没有发现严重不良反应。这个化合物的半衰期为16-19小时，适合一日一次口服。明年起BI和Vitae将开始多剂量的一期临床实验。

【药源解析】：阿尔茨海默症，俗称老年痴呆症（其实是其中一个主要亚型，还有其它老年痴呆症），是现在威胁老年化社会的最大疾病之一。现在全球约有4400万阿尔茨海默病入，据估计仅美国一个市场到2050年就可达5000-10000亿美元。如此巨大的市场在研药物却是不多，只有不到100个药物在临床研究中。其根本原因是现在科技对这个疾病的了解十分有限，导致绝大多数药物在昂贵的三期临床中失败。据估计阿尔茨海默症的临床研究失败率高达99.6%。

首先诊断阿尔茨海默症就不容易，如果实验中掺杂其它认知障碍病人针对阿尔茨海默症的药物如BACE抑制剂即使有效也容易被噪音埋没。其次什么时候给药、给多少药、给药时间等因素都是未知。一个理论是在出现症状之前大脑已经开始病变，等出现症状再给药已经晚了。但招募没有症状的病人做临床需要有一定科学支持。现在已有临床实验招募高风险的APOE4基因携带者研究早期治疗对阿尔茨海默症发病推迟的影响。最后，我们对这个病的发病机理了解很少。现在阿尔茨海默病理的核心假说是淀粉状蛋白假说，但针对降低淀粉状蛋白（尤其是Ab42）的药物却没有显示应有疗效。去年礼来的gamma-secretase抑制剂Semagacestat不仅没减慢疾病恶化速度反而加快某些病人的恶化。施贵宝的同类药物Avagacestat也在去年因疗效欠佳而停止了临床开发。其它清除Ab42的药物包括辉瑞和强生的淀粉状蛋白抗体Bapineuzumab和礼来的Solanezumab，但在大型三期临床实验中均未显示可靠疗效。礼来在综合分析两个失败的三期临床后认定Solanezumab在早期病人有一定疗效，所以开始了第三个针对早期病人的三期临床实验。很多专家认为正是这种豪赌行为导致阿尔茨海默药物的高失败率。

然而人为财死，这样巨大的市场吸引诸多制药公司前赴后继，BACE抑制剂是比较有前景的策略之一。最领先的是默克，其BACE抑制剂MK-8931已经在去年12月进入三期临床。不久前礼来在LY2886721因安全性问题失败后重返BACE战场，从阿斯列康收购了AZD3293。阿斯列康号称这个药如果成功可以每年卖50亿美元，但仅以5000万美元贱卖给礼来，可见成功系数应在小数点后好几位。百建艾迪和诺华也有正在开发的BACE抑制剂，而罗氏和阿斯特拉则先后退出这个领域。

毫无疑问阿尔茨海默病人正焦急地等待有效药物的出现，但是整个社会必须考虑在如此复杂疾病面前我们以卵击石式的投入是否值得。药物的研发方向最终是由社会对成功的回报来决定，如果疗效轻微的阿尔茨海默药物就可以高价卖给大量病人肯定会有企业冒险。但研发资源有限的残酷事实是每一块用在这个高风险投资上的美元就失去了用在更可能为社会带来效益的其它疾病研究的机会。但是正如某位哲人说的，在任何创新活动中你只有三个选择，领导、跟从、别挡路。所以我还是靠边站着吧，但希望BACE抑制剂能为阿尔茨海默病人缓解痛苦。

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