FDA说daclatasvir/asunaprevir二联复方需要补充数据，施贵宝说“这颗葡萄”太酸咱不吃

作者：吕顺

【新闻事件】美国FDA星期三（11月26日）给百时美施贵宝作出正式答复，指出施贵宝的NS5A蛋白酶抑制剂daclatasvir和其它包括NS3/4A抑制剂asunaprevir在内的抗病毒药物联合使用需要补充更多的临床数据才能批准上市。施贵宝和吉利德科学、艾伯维、默克、以及强生等公司争夺美国抗丙肝市场的努力因此受挫。施贵宝曾于10月7日发表声明，决定asunaprevir和daclatasvir的复方组合不进军美国市场，同时撤回已经向美国FDA递交的上市申报（NDA）。现在看来原来施贵宝是吃不到葡萄才说葡萄是酸的。

【药源解析】在体外评价中daclatasvir对各种基因类型的丙肝病毒都表现强效的抑制作用，是一种广谱的（pan-genotypic）NS5A蛋白酶抑制剂。药源之前已经讨论过，daclatasvir和其丝氨酸蛋白酶NS3/4A抑制剂asunaprevir的复方组合在一个3期临床实验中对干扰素不适用或不耐受的患者有不错的临床表现，取得82-90%的持续病毒学应答（SVR12），但是和吉利德、艾伯维、默克、和杨森的临床数据相比还是有点相形见拙。尤其是吉利德依靠Sovaldi和Harvoni的上市在美国市场已经遥遥领先，在这种情况下施贵宝显然很难在美国市场有所作为。

事实上施贵宝另辟蹊径，充分利用了日本丙肝市场的特殊性率先进军日本。和美国不同，日本的120万丙肝患者中有70%属于基因1b型。而且其中很多是年老患者，对传统的含有干扰素的标准疗法不耐受。在HALLMARK-Dual实验中，这些对聚乙二醇干扰素不适用或不耐受的65岁或以上的日裔患者采用daclatasvir/Asunaprevir复方治疗24周取得91.9%的治愈率（SVR24=91.9%）。患有代偿性肝硬化患者的持续病毒学应答（SVR24）也达到90.9%。而且这个二联复方耐受性良好，因不良事件造成的停药率仅为5%，严重不良事件的发生率为5.9％，其中最常见的副作用是鼻咽炎，占30.2％。

今年7月，日本劳动和健康省（MHLW）批准了daclatasvir（商品名：Daklinza®）和asunaprevir（商品名：Sunvepra®）的复方组合在日本上市，成为日本首个全口服，无干扰素和利巴韦林的，治疗基因1型丙肝的治疗方案。为那些对干扰素不应答、不耐受或不适合的患者（包括代偿性肝硬化患者）提供了一种新的治疗选择。

施贵宝在欧洲市场采取了相同的策略。今年8月，EMA批准了daclatasvir（商品名：Daklinza®）在欧洲上市，用于和其它丙肝药物联合使用，治疗基因1、2、3、和4型的慢性丙肝患者。Daklinza®也是欧洲批准的首个广谱（pan-genotypic）NS5A抑制剂。但是，施贵宝推荐的所有四种组合都是和吉利德的sofosbuvir联合使用，分别为daclatasvir和sofosbuvir组合治疗12周，适用基因1和4型非肝硬化患者、daclatasvir和sofosbuvir组合治疗24周，适用于基因1和4型代偿性肝硬化患者、daclatasvir/sofosbuvir复方加利巴韦林治疗基因3型代偿性或之前接受过治疗的肝硬化患者、daclatasvir单药治疗24周，随后采用聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗24至48周治疗基因4型患者。显然，和吉利德sofosbuvir的联合用药将明显提高了治疗成本，价格上和竞争对手相比将处于劣势。

不得不说，美国抗丙肝市场的竞争既惨烈而又瞬息万变。虽然daclatasvir/asunaprevir组合今年早期被美国FDA授予“突破性药物”，随后以daclatasvir为基础的复方组合又获得优先评审资格，处方药用户法案（PDUFA）日期定为11月30日，但FDA今天的一纸公文却几乎给daclatasvir/asunaprevir判了死刑。因为，施贵宝在美国丙肝市场的战略不得不转移，对daclatasvir的开发将主要针对肝移植（ALLY-1实验）、同时感染HIV（ALLY-2实验）和基因3型（ALLY-3实验）等难治型丙肝患者。除此之外，施贵宝的daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir全口服三联方案（3DAA）去年获得美国FDA的突破性药物认定，或许对以上肝硬化或之前接受过治疗的非肝硬化患者的治疗有更好的表现。

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