解读FDA对治疗性肿瘤疫苗临床开发的指南

2014年12月12日 | Filed under: 政策法规,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：裘峻

有志于从事治疗性肿瘤疫苗开发的从业人员，无论是进入还是不进入美国发展，了解FDA对这方面的指导原则，可以在临床申报材料的准备和临床试验的设计上有相当的参考价值。笔者仅仅根据自己的兴趣和粗浅的理解，试图把要点阐述一番。本文是参照FDA 2011年“Guidance for Industry Clinical considerations for Therapeutic Cancer Vaccine”总结精简而成。首先这个指导原则是针对治疗性肿瘤疫苗，不针对预防性疫苗。疫苗是用来激活T细胞的，所以以T细胞或NK细胞本身作为治疗手段的项目不适用。

一般性指导:
1、病人的选择
一期临床实验病人的选择。FDA完全明白，肿瘤疫苗要比其他疗法需要更长的时间出效果（二三?月相对传统的几个星期），也认同化疗放疗会影响疗效，所以充许选择适合肿瘤疫苗治疗的病人（应该是选treatment naive 或非转移性肿瘤更好）。
• 肿瘤的多态性
考虑到不少疗法是釆病人自身的外周血，其效果在同一病种，不同期的病人，会不一样，这是要实验设计者考虑。
• 检测试验
考虑到肿瘤疫苗是针对某个抗原的，自然要有一?检测实验来帮助选择病人、跟踪效果、解释机理，或者在将来的药物说明上使用，这种实验要向Center for device and radiological Health （CDRH）申报，也要申请Center for biologics evaluation and research （CBER）审阅。
2、监测免疫应答
• 要考虑病人的免疫应答与自身基础免疫力有关，可以先了解病人对已知抗原应答状况（如对灭活性狂犬病毒）以获得相对一致的基线。
• 在早期实验，设定一些免疫应答指标帮助疫苗开发者自身作出继续还是停止的决定。
• 在晩期实验要确定那种免疫应答反应、強度、时间用以衡量临床疗效。
• 对一些难以测定的免疫应答，可以用delayed type hypersensitivity (DTH）来间接证明。
3、Biomarker
鼓励探索性研发，不过具体是否可行还要与FDA讨论。
4、佐剂
有时疫苗含佐剂，在临床前要测疫苗与佐剂联合使用对比单用佐剂的毒理实验，用于指导剂量的选择；如佐剂中含免疫增强因子（如白细胞介素等），如何界定对照组要与FDA讨论。
5、多抗原疫苗
谢天谢地，FDA不要求单个疫苗的安全性和有效性，多抗原疫苗可以作为一个整体来评估安全性和有效性。
6、疾病恶化的原则
对于一般肿瘤药的临床实验，当肿瘤恶化，一般就停药。FDA考虑到免疫治疗的效果需要更长的时间来发生，既使疾病恶化，也不一定要停止给药。
7、联合给药
考虑到大多数肿瘤疫苗单用效果均不够显著，所以疫苗往往与化疗、生物药、放疗合用。所以，这种联合治疗的方法也要有临床前药理和安全性实验作指导。

临床实验的的指导
临床早期实验（一期和二期）
• 起始剂量
往往靠临床前的药理和毒理来参考，但有些疫苗恐怕药理没法做（比如自体细胞），可以用作用机制，同类产品的临床经验来作参考。当然，安全性还是第一考量。
• 增强反应
往往免疫疗法不会是一次给药就能解决问题，往往要Boost（加强反应）和maintain（维持给药），这种临床试验设计需要临床前的实验来指导安全性和有效性。
• 剂量的增加
传统小分子药和蛋白类药的剂量增高是3加3原则。考虑到以往疫苗类不错的安全性，往往MTD（最大耐受剂量）不易测到，所以3加3原则不一定要遵循。但是疫苗与其他药联合给药时，则剂量的增加仍然参考3加3原则。
• 临床二期单组还是双盲
从成本上说single arm（单组）较好，但考虑到肿瘤疫苗不容易导致肿瘤缩小的应答反应，为了获得更确定的临床疗效，FDA鼓励双盲法。

临床三期的考虑
为了获得安全有效的评估，三期实验设计有以下考量:
1）安全性的考虑，在2期临床结束（End of phase 2）与FDA面对面会议时，安全性已经有了个大概。一些共性的问题要阐明在三期临床如何监测，如自身免疫。需要长期监测的要在三期临床试验方案中有详细的表述。
2）终点设计
目前为止，肿瘤疫苗临床实验很少看到肿瘤缩小的应答反应，恐怕总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）是主要选项，症状改善或其他替代（surrogate）终点还需与FDA讨论。
3）统计方案，
一般不接受Noninferiority 设计，除非在某个疾病中，现有疗效已经十分肯定，否则还是按superiority方案设计。
4）对照组
大多情况是有治疗作用的对照组，如果用安慰剂作对照组，伦理上很难说得通。
5）延迟疫苗作用
考虑到疫苗的作用来得比较慢，所以样本量要大一些，否则治疗效果也许会比预期的小。
6）自身性疫苗
考虑到从病人取血，又体外培养作用，从制备的角度看时间较长，最好优化制备工艺，这样可以使病人获得治疗的时机。
7）快速报批
考虑到肿瘤缩小的应答反应不易看到，一个完整的三期临床设计，加上一个批准后长期跟踪调查存活期的综合策略是唯一可行的。

综上所述，FDA的指导原则还是比较客观的，考虑到肿瘤疫苗的特殊性，没有延用小分子，蛋白类药的一些传统规定，有一定的灵活性。以上解读不代表FDA的权威性，仅是一个个人阅读总结，仅供参考。