来那度胺/地塞米松复方组合获批作为一线用药治疗多发性骨髓瘤（MM），5年内销售额有望翻一番

2015年2月23日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻事件】美国FDA和欧盟EMA分别在2月17日和2月20日相继扩展了来那度胺（商品名：Revlimid）的治疗适应症，和地塞米松联合使用作为一线用药治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）。Canaccord Genuity的分析师John Newman估计来那度胺的全球年销售额5年内将再翻一番，至2020年年售峰额或高达100亿美元。

【药源解析】Revlimid（通用名：来那度胺）的5毫克和10毫克胶囊早在2005年就获得美国FDA批准上市，用于治疗因5Q染色体缺失相关的骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）导致的贫血。来那度胺（15毫克、25毫克胶囊）和地塞米松的复方组合在2006年6月获批用于治疗之前至少接受过一次治疗的多发性骨髓瘤。在2010年10月，来那度胺再被FDA批准用于治疗之前接受过2次或以上治疗（其中至少1次硼替佐米），但复发或进展的套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）患者。除此之外，来那度胺还常常被“标签外使用”（off-label use）治疗复发性或难治性的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤，还被用作多发性骨髓瘤的维持治疗，治疗初诊断的多发性骨髓瘤、没有5Q缺失的骨髓增生异常综合征、和系统性轻链淀粉样变性等。

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞异常增生的恶性肿瘤，其特征为骨髓浆细胞和一株完整性的单克隆免疫球蛋白（IgG、IgA、IgD或IgE）或Bence Jones蛋白质过度增生。多发性骨髓瘤是一种严重并危及生命的血液肿瘤，常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害等。多个3期临床实验结果说明来那度胺是治疗多发性骨髓瘤最有效的药物，使用后5年生存率能提高50%。来那度胺/地塞米松复方组合预计不久将成为治疗指南推荐的多发性骨髓瘤（MM）标准疗法。

和最近风靡一时的免疫疗法相比，来那度胺的开发不属于制药工业的“北上广”，其化学结构相对简单（分子量只有259），看上去甚至象药源最近谈到的“怪异分子”。到目前为止来那度胺的作用机制还不是很清楚，通常认为具有免疫调节和抗血管生成等多重作用。一些研究表明来那度胺可诱导初级T淋巴细胞增值和活化，伴随IFN-γ、IL-2、IL-15等细胞因子分泌增加，进一步激活NK细胞和LAK细胞。来那度胺能有效地抑制碱性成纤维因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等血管新生调控因子的分泌，阻断PI3K-Akt通路的激活，从而阻止内皮细胞迁移，抑制血管新生而发生抗肿瘤作用。而且来那度胺也不是原研首创，结构上和沙利度胺非常相似，是沙利度胺的me-too产品。但其疗效却有较大的改善，且不良反应较少，包括没有发现具有致畸变的毒性。另外它也是有效治疗骨髓增生异常综合症（MDS）的唯一药物，临床结果发现64％的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗MDS。

虽然来那度胺并不是制药工业的“高大上”产品，却是目前最贵的抗癌药物之一，每位患者的平均费用高达16.3万美元。2014年的全球销售额49.8亿美元，占新基（Celgene）总销售额的三分之二。而今和地塞米松联合获批用于新诊断的多发性骨髓瘤，更把美国的适用患者数增至88499人。但是路透社的分析师也指出，来那度胺在美国的销售额可能不会因此大涨，因为大多数医生实际上已经在标签外作为一线用药使用来那度胺。即使如此，因为欧洲的医生不允许处方未批准的适应症，而欧洲的适用患者高达93600人，分析师因此预计至2020年其全球销售额将达到100亿美元。

来那度胺的商业成功表明，制药工业不仅需要新药开发的“高大上”，哪些能带来显著临床区分，改善现有标准疗法的新药同样能获得医生和支付部门的认可。