诺华HDAC抑制剂Farydak获得FDA批准，治疗复发的多发性骨髓瘤

作者：吕顺

【新闻事件】2月23日，美国FDA批准了诺华的HDAC抑制剂Farydak（通用名：panobinostat）上市，用于和硼替佐米、地塞米松联合使用，治疗之前接受过硼替佐米和一种免疫调节剂治疗但复发的多发性骨髓瘤。Farydak是首个获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂。

【药源解析】组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机制之一。前者由组蛋白乙酰转移酶（HAT）调控，后者通过组蛋白去乙酰化酶（HDACs）完成。HAT促使染色体的解聚，激活转录；而HDACs则封闭DNA，抑制转录过程。HAT/HDACs平衡的紊乱使基因表达失控，引起包括肿瘤、特发性肺纤维化（IPF）、慢性肾脏疾病、心力衰竭、系统性硬化等多种疾病。因为对肿瘤细胞的迁移、侵袭、和转移，以及肿瘤血管生成都起着重要作用，HDACs在过去二十年一直是一个热门的抗癌分子靶点。在Farydak之前，美国FDA已经在2006年10月和2009年11月分别批准了Vorinostat和Romidepsin两个HDAC抑制剂，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。Farydak是第3个获得FDA批准上市的HDAC抑制剂，但是首个获批用于治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂。

多年来 HDAC抑制剂一直受到制药企业的青睐，但其临床结果却不尽人意。随着尤其是免疫疗法等颠覆性产品的出现，HDAC抑制剂渐渐淡出抗癌药开发的主流。目前开发的HDAC抑制剂结构上主要分为四类，它们分别是脂肪酸、氧肟酸、环肽、和苯酰胺的衍生物。这些化合物的成药性都不是最好。比如Farydak和Vorinostat都属氧肟酸类HDAC抑制剂，这类化合物通常在体内代谢快，半衰期较短，口服生物利用度较难优化。美国FDA的抗肿瘤专家小组在2014年11月审核了Farydak的申报材料，但认为其治疗多发性骨髓瘤的疗效并不明显超越毒副作用的风险，不推荐批准上市。诺华随后又补充了Farydak的申报材料，进一步限制了本品的治疗范围。FDA据此批准了Farydak和硼替佐米以及地塞米松的三联方案用于治疗之前至少接受过2次治疗但复发的多发性骨髓瘤患者，其中1次采用硼替佐米化疗，另一次采用免疫调节剂治疗。

支持本次FDA决定的主要是一个含有193位受试者参与的积极临床结果。这些患者之前都至少接受过硼替佐米和一种免疫调节剂治疗过，但又复发的多发性骨髓瘤病人。在这个实验中，Farydak/硼替佐米/地塞米松三联组合治疗组和硼替佐米/地塞米松二联组合对照组相比，无进展生存期（PFS）从对照组的5.8个月延长至三联组合治疗组的10.6个月。应答率也从对照组的41%提高到三联组合的59%。

虽然Farydak的三联方案获得FDA批准，但笔者认为其商业前景并不乐观。首先Farydak伴有黑框警告，提醒医务人员和患者Farydak治疗组发生过严重腹泻、严重甚至致命性的心血管事件、心律失常、以及心电图（ECG）发生变化等严重不良事件。因为这些风险，Farydak被列入FDA的“风险评估和应对计划”（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS）。其次，Farydak三联方案虽然和硼替佐米/地塞米松对照组相比延长了患者的无进展生存期，但还没有获得总生存期的数据，癌症治疗的最终目标还是总生存期的改善，而象最近药源讨论的来那度胺/地塞米松组合能明显延长患者的生存期。第三，Farydak本次获批的适应症是多发性骨髓瘤的三线用药，市场有限。而已经披露的临床数据显示，Farydak/硼替佐米/地塞米松组合和目前一线多发性骨髓瘤药物相比不具优势，临床开发潜力有限。

药源最近指出，制药工业不仅需要“高大上”的颠覆性产品，那些能明显改善现有标准疗法的“普通”新药开发也同等重要，比如来那度胺/地塞米松组合虽然只是把适应症从二线扩展到一线用药，化学结构按照现代新药的标准也不是“白富美”，但多个分析师估计因此带来的额外收入可能高达50亿美元之多。遗憾的是，Farydak不属于以上两个范畴，虽然上市也可能沦落到“鸡肋”产品行列。

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