药源周讯（2012.11.12-2012.11.16）

作者：药源

11-12-2012

【新闻事件】：赛诺菲近日宣布自己的抗癌药物Zaltrap将半价在美国销售。一个月前美国著名肿瘤中心, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 的三位医生在纽约时报上发表文章声称他们由于Zaltrap的高昂价格将拒绝使用该药物。降价前Zaltrap的价格是11000美元／月，是同类药物贝伐单抗的两倍价格，但效果却不比贝伐好。作者之一Leonard Saltz说即使现在价格便宜一半他也未必使用Zaltrap因为Zaltrap并不比贝伐有效但可能毒性更大。和标准疗法比较，增加Zaltrap或贝伐可以延长中值病人寿命1.4个月，但二者从未头碰头比较过，所以严格地说二者优劣尚无定论。Zaltrap是二线药物，即适用于使用铂类药物无效的病人而贝伐可作为一线药物使用。

【相关事实】：
英国有一官方组织，NICE，评价药物性价比。NICE指南为真实世界最合适的治疗方案提供政策指导。它不仅考虑临床效果还同时考虑达到这些治疗效果的成本。病人如果想使用NICE没有推荐的药物须自己支付市场价和NICE认为合理价格的差价。

最贵的药物是Alexion的血液病药Soliris, 409,500美元／年。2010年销售5.4亿美元。

最昂贵的常见病是呼吸衰竭，平均每人每年需314000美元治疗。

【药源解析】：美国没有和NICE类似的机构来评价药物的性价比。美国一向崇尚自由市场经济，尊重创新者的付出，但在不断攀升的药价和政府财政紧张的双重压力下显然已经无法继续hold了。和NICE不同的是这次只是几个临床医生的抗议，但制药公司觉得有必要快速做出强烈反应。以往消费者也和药厂谈判价格，但一般不这么公开。这个故事还有一些其它复杂背景。比如文章的作者是贝伐单抗厂家基因泰克的收费顾问。所谓降价50%目前只针对医院，病人和政府还得按原来价钱付费几个月。价格将逐渐成为药物消费的一个主要因素。最近上市的减肥药Qysmia销售不佳。据调查30%病人由于价格原因没有按医生的处方买药。

【未来影响】：古人云“一叶落知天下秋”。掉一片叶子不可怕，可怕是这是岁之将暮的前兆。这个事件再次表明不惜一切代价治疗即使癌症这样的威胁生命的疾病已经渐渐成为历史。随着主要市场美国实行全民医保，全球所有主要政府都将有非常强大的和制药公司谈判价格的优势。制药公司将被迫越来越把性价比而不只是疗效，安全性作为优化目标。这对首创厂家很不利因为打通路线的费用基本得有首创公司承担。如果和已有药物区分不大会受到医生和买单者的强烈抵抗，增加定价压力。即使这个药物在降价50%还有医生拒绝使用因为和他们熟悉的药物贝伐单抗的区分不大。所以平衡先期投入和后期审批，市场吸收难易比以往更复杂，选择正确的项目比以往任何时候更重要。

11-13-2012

【新闻事件】：在一个三期临床实验中，塞尔基因(Celgene)的抗癌药物Abraxane显示和吉西他滨联用比单独使用吉西他滨能延长胰腺癌患者的生存时间。此新闻致使周一塞尔基因股票上涨近10%。分析家认为Abraxane的疗效确定，耐受性不错，加上胰腺癌的药物很少，所以Abraxane加吉西他滨会成为新的胰腺癌标准疗法。在本实验中共861位晚期胰腺癌患者分别使用Abraxane加吉西他滨或吉西他滨，一级终点是生存时间。塞尔基因拒绝透露实验细节，声称将会在明年一月的ASCO年会上公布，但分析师根据历史数据猜测Abraxane至少延长两个月中值生存时间。如果明年公布的疗效如分析师所预测，Abraxane只在胰腺癌这一个适应症便可达到20亿美元年销售。塞尔基因2010年一29亿美元收购Abraxane。Abraxane是紫杉醇和白蛋白结合的一种特殊注射剂型并已批准用于晚期乳腺癌和非小细胞肺癌。

【相关事实】：

本产品由著名华裔科学家美籍华裔科学家黄馨祥（Patrick Soon-Shiong）发现，在此之前黄馨祥曾创建APP并以56亿美元卖给德国的Fresenius SE。黄馨祥是明星聚集的洛杉矶地区首富

新剂型可用于改善使用方便性，增加水溶性，延长半衰期等。延长半衰期可以减小峰值和谷值药物浓度差异，增大治疗窗口

白蛋白纳米剂型是为解决疏水性药物低水溶性问题而开发的

【药源解析】：这个案例再次表明新分子实体加新靶点并非创造价值的唯一途径。深度开发老药是一有效办法。现在的新药研发，和已有药物的区分最为关键，至于机理是否新颖，化合物是老是新和是否能带来真正创新关系越来越小。近期的新剂型创造财富的例子包括Novo Nordisk的长效胰岛素和Next Wave的儿童多动症的哌甲酯（利他林）长效液体制剂。而新分子实体，新机理药物Zaltrap由于和已有药物区分不大则受到医生的抵制。

【未来影响】：今天的药源头条新闻再次提醒大家跟踪优化优质先导物是屡试不爽的新药研发真谛。和胰岛素的情况类似，深度开发真正好药（本产品的先导物为紫杉醇）比盲目跟风竞争热门靶点更可能创造价值。

11-14-2012

【新闻事件】：近日默克公司宣布终止MK-0431E的开发。MK-0431E是西他列汀和立普陀的复方组合。默克称这个决定与该组合的安全性无关，是基于商业因素考虑。这个组合是为了治疗有心脏病风险的糖尿病患者而设计的。三期临床实验开始于2011年底，原计划2014报批。今年8月，默克停止了血脂药物MK-0524B(辛伐他汀, 烟酸, 拉罗皮兰的复方)。2011年10月，FDA批准了西他列汀和辛伐他汀的复方组合Juvisync。Juvisync是第一个同时治疗糖尿病和高血脂的药物。

【相关事实】：
90% 的固定剂量组合（Fixed dose combination, FDC）只含两种药，7%含三种。一种Polypill 含有利尿药，beta-阻断剂，ACE抑制剂，他汀，阿司匹林，叶酸等6种药物。
商业上最成功的FDC为葛兰素的Advair (氟替卡松+沙美特罗)
诺华上市和在研的FDC居各大药厂之首。

【药源解析】：FDC是延长产品寿命，扩大市场份额的一个常见手段。预计2018年世界FDC市场总额会达到 200亿美元。各国市场对FDC的接受程度相差很大。德国和意大利用的最多，而日本，英国用的则很少。主要原因可能和FDC的附加价值有限有关。FDC的最主要价值是增加病人依从性。很多病人有多种慢性并发症（如高血糖，血脂，血压）所以需要同时服用多种药物，产生药片疲劳。把多种药物合起来做成复方可以减少服药压力。也有一些疾病需多靶点控制（如HIV，HCV等），所以也需要复方。也有研究表明在某些疾病治疗上，增加一有协同作用的低剂量第二组分可以显著降低主要有效成分的有效剂量从而增加治疗窗口，但这种情况不多见，开发也很难。由于多数FDC仅仅为了使用方便，所以开发成本不能太高否则很难收回成本。有时复方剂型很难做。对于仿制药FDC，生物等同性有时很难做到。另一个难处是专利，因为复方组合一般基于比较明显的设计理念，所以不容易通过专利里的明显性实验。最近的例子是Pozen的偏头痛药物Treximet(舒马普坦+萘普生钠)，虽然最后专利未被推翻，但显然不如物质专利可靠。最后，如果定价过高病人可以分别使用FDC里的廉价仿制药组分而避免使用高价FDC。

【未来影响】：虽然有非常成功的FDC，但FDC的开发并不象有效人想象的那么容易，所以不一定总是开发新产品的最佳途径。国内曾有厂家把依那普利和叶酸组合做成复方叫依叶，不知现在卖的怎么样。现在把两个仿制药做成FDC的吸引力可能会越来越小。FDC主要是新专利药物侵占老药市场的一个手段，如默克的Vytorin（辛伐他汀+Zetia）和Janumet（西他列汀+二甲双胍）。在特殊情况下两个老药的复方组合可能成为比单个药物更好的新药如减肥药Qysmia,(苯丁胺+托吡酯), 但这样药物的开发和新分子实体，新机理药物开发的风险，成本均不相上下，还存在专利和医生单独开方的风险。只有在新靶点极其匮乏的疾病领域这个策略才可行。即使这样也应该使用新剂型，剂量予以一定保护。前几年Schreiber的几个博士后成立了一个叫CombinatoRx（后更名Zalicus）的公司，试图寻找专利过期药的复方组合治疗新颖疾病。虽然曾经风光一时，最后也不是很成功。药源认为FDC在老药深度开发方面不如新剂型，新适应症更有效。

11-15-2012

【新闻事件】：今天欧盟批准了阿斯利康和施贵宝的糖尿病药物Dapagliflozin (Forxiga)。Dapagliflozin是SGLT（钠葡萄糖转运蛋白）抑制剂，能够抑制肾小管对葡萄糖的再吸收因而清除血糖。今年一月美国FDA拒绝了Dapagliflozin在美国的上市申请并要求阿斯利康和施贵宝做更多的临床实验排出癌症和肾感染风险。本产品的商业前景尚不明朗，如果能在美国上市分析家预测峰值销售可以达到6-7亿美元/年。Dapagliflozin的降糖作用于胰岛素浓度无关，但在肾功能障碍患者无效。

【相关事实】：

全球有3.6亿糖尿病患者，多数为2型糖尿病

糖尿病的流行和肥胖以及导致肥胖的高热量饮食和体力劳动向脑力劳动的转换几乎平行

现在有11类糖尿病药物，但多数病人最终需要使用胰岛素。延缓胰岛素的使用本身就有很大的临床意义。

【药源解析】：降低血糖可以通过减少摄入，抑制肝脏合成葡萄糖，或加快其清除等途径。但是糖尿病最根本的问题是细胞对胰岛素失敏，所以最有帮助的药物应该是胰岛素增敏剂。遗憾的是现有胰岛素增敏剂选择性较差，有很多副作用。如PPAR激动剂增加体重，激活脂合成，并有心血管副作用。Dapagliflozin疗效与胰岛素浓度无关，低血糖事件较少。由于其机制为清除血糖，等于限制热量摄入，所以可以降低体重，可以和磺酰脲，PPAR激动剂区分。由于多数糖尿病患者为超重者，所以降低体重是个比较关键的性质。但是由于Dapagliflozin抑制肾小管对葡萄糖的重吸收所以其尿道感染是个不容忽视的副作用。另外临床实验中观测到的膀胱癌，乳腺癌事件也的确需要澄清，虽然未达到统计意义，但毕竟现在已有11类大大小小的糖尿病药物，其中包括廉价的专利过期药物。所以需要弄清楚到底是尿道感染和降低体重导致癌症检测更容易还是该产品的确有致癌副作用。

【未来影响】：部分糖尿病的并发症是由血糖引起，所以任何形式的降糖可以缓解这部分症状。但糖尿病的核心是细胞对胰岛素的灵敏度以及胰腺beta-细胞的功能，不解决这个问题对病人的长期影响如何不好说。临床实验表明Dapagliflozin对肾功能障碍患者的疗效未能显示统计性差异。由于这是糖尿病患者的一大块，所以市场吸收会受影响。由于其机制是通过抑制部分肾功能，有可能引起肾损伤虽然有些专家认为该产品由肾保护功能。对于其它正在开发SGLT抑制剂的各路诸侯来说今天的消息既是好消息也是坏消息。好在SGLT最为一个新机理现在已得到药监部门接受，坏在后续药物的市场吸收会更艰难因为要显示比Dapagliflozin优越。是进亦忧退亦忧，然则何时而乐也？其必曰：Never! 所以那些刚加入制药行业的年轻人，现在改行还来得及。对现在才想做SGLT抑制剂的厂家，药源认为太晚了。

11-16-2012

【新闻事件】：今天ACS Med. Chem. Lett.发表一篇关于如何设计选择性分布于外周系统药物的文章（Bagal, Bungay. Minimizing drug exposure in the CNS while maintaining good oral absorption, ASAP)。讨论的内容是如何设计只在外周起作用而不进入中枢的药物以避免中枢副作用同时维持好的口服生物利用度。设计不进入中枢的药物很简单，只要增加分子极性和分子量就可以做到，问题是高极性，大分子量药物口服吸收也不好。另外对细胞内靶点药物来说，通过细胞膜也变难，无法到达靶点。根据经验分子量小于500，极性表面积小于140的分子口服吸收较好而分子量大于450，极性表面积大于70的分子才较难进入中枢，可见可操作空间不大。他们的设计思路是想办法保持口服吸收的同时把药物分子改造成中枢转运蛋白的底物，这样即使这些药物进入中枢也会被外排泵运到外面。他们举了两个成功的例子，一个是细胞表面组胺H3型受体拮抗剂，另一个是未公开名字的细胞内靶点药物。这个设计策略有几个需要考虑的因素。一是转运蛋白在胃肠道也有表达，其底物则可被外排出系统而影响吸收。但作者认为由于胃肠药物浓度远高于血药浓度，所以胃肠转运蛋白经常已经饱和，对生物利用度影响远小于对中枢外排。另一个是药物相互作用。如果这样设计的药物需要和有转运蛋白抑制副作用的药物共用则达不到排除中枢的目的。但作者认为通常中枢自由药物浓度很低，得非常高活性的转运蛋白抑制剂才能阻断外排作用。作者认为这是减小中枢副作用的一个可行设计思路。

【相关事实】：

PET 显像实验表明2 mg一代抗组胺H1拮抗剂氯苯吡胺占据50-70%中枢H1受体而10 mg二代抗组胺H1拮抗剂氯雷他定只占据10%中枢H1受体，可以解释氯雷他定为什么无嗜睡副作用

寻找能穿过血脑屏障，不是转运蛋白底物的药物是药物化学更大的挑战。

现在转运蛋白的体外筛选已经很成熟，通量也很大。

转运蛋白有很多种，通常只能筛选最常见的如文章中提到的P-gp和BCRP

【药源解析】：这是药物设计中选择性分布的一个具体例子。现在一个非常红火的选择性分布策略是抗体-药物耦合物（ADC)。ADC利用抗体和靶点的特异性结合把高细胞毒药物定向输送到癌细胞而避免误伤正常细胞。另一个较早例子是前药卡陪西滨。它利用癌细胞和正常细胞代谢酶的不同使活性药物5FU选择性地产生在肿瘤细胞内。阻止中枢分布而减少副作用的一个著名例子是文章中提到的抗组胺药。一代抗组胺H1拮抗剂虽然抗过敏效果不错但由于中枢浓度太和中枢H1受体作用太强，令病人昏睡。而二代，三代抗组胺H1拮抗剂是转运蛋白底物，中枢浓度低，副作用轻的多。路人丙儿时因皮肤过敏被庸医打了一针过量的扑尔敏（一代抗组胺药物氯苯吡胺）昏睡了一周，险些丧命。现在本人季节性花粉过敏服用二代抗组胺氯雷他定越吃越精神。

【未来影响】：设计药物是个美好的愿望，但由于人体实在太复杂我们离设计药物还远得很（设计活性化合物则是较容易的事，二者不应浑淆）。由于血脑屏障的存在，分离中枢和外周应该说是药物化学中比较简单的事情，但如果想兼顾其它性质（如生物利用度）也不是很容易做到。对于药物研发中更复杂的任务如靶点确证，确定观测到的疗效是靶点还是非靶点效应，动物疗效和临床效果的关联，生物标记的发现和确证等我们基本靠运气，谈不上设计。通过设计分布性质得到的大药好像不多。本人印象中除了重磅产品氯雷他定，卡陪西滨算是个比较成功的例子，但我不知这两个药是否真是设计成这样的还是后来发现的这些作用机理。我总感觉这种策略如同橄榄球比赛的tricky play，偶尔可能有点用，但无法作为一个行业主要策略。药源认为＂three yards and a cloud of dust＂是更可靠的取胜战略。

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