赛诺菲和Regeneron的PCSK9抑制剂Alirocumab开始3期临床

【新闻事件】：最新一期Nature Reviews Drug Discovery报道赛诺菲和Regeneron的降血脂药Alirocumab将开始一个大型3期临床实验。Alirocumab是一个生物大分子Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9 （PCSK9）抑制剂。今年3月公布的三个二期临床实验显示Alirocumab对不同背景治疗及LDL水平患者均能降低高达73%的血浆LDL浓度。本临床实验将有18000病人参加，治疗终点不仅是降低LDL而且包括对心血管事件的影响。入选标准是高血脂病人（LDL＞1.8 毫摩尔）并在4-16周之内曾因急性心脏病住院治疗。

【相关事实】：
- 他汀类药物诱导PCSK9和其底物LDL受体的表达。前者增加LDL浓度，后者清除血浆LDL。

- 另一类血脂药物胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂也在大型临床实验中。目前默克公司正在进行的研究CETP抑制剂Anacetrapib对心血管事件影响的临床实验（简称REVEAL）共有超过30，000病人参加，整个实验需6年时间。
- 控制胆固醇摄入对血浆LDL和心脏病发生率影响很小。早期的降血脂药物虽然能降低LDL但没有降低心脏病发病率。新药胆固醇转移酶抑制剂Vytorin并没有缓解动脉血管的脂沉积（ENHANCE实验），令人怀疑是否降低LDL的途径对心脏病更关键。Vytorin研究心血管事件的大型临床实验IMPROVE-IT结果将在2013年公布，届时对LDL-心脏病关系会有更深了解。但目前来看心脏病不仅与LDL有关，更与怎么降LDL相关。

【药源解析】：PCSK9是现在整个制约界最炙手可热的新靶点之一。PCSK9是一蛋白水解酶，但研究表明它通过中和LDL受体而升高LDL浓度。2003年科学家发现这个蛋白过于活跃的人群有高血脂病，几年以后有人发现这个蛋白缺失的人群LDL水平比正常人低40%，心脏病发病率低88%，并没有其它异常，显示抑制这个蛋白功能可以安全地降血脂。现在至少有7-10个主要制药公司有已进入临床或接近临床的同类药物。LDL和心脏病的关联主要是根据对美国一个叫Framingham 的小镇居民几十年跟踪发现的，但是早期的降血脂药物并无证据显示能降低心脏病发病率。80年代美国有个大型临床实验叫MRFIT研究生活方式和慢性病的关联发现低胆固醇饮食和血脂及心脏病关系不大。但他汀类药物的出现彻底改变了这个情况。他汀不仅能降低LDL而且能降低心脏病发病率。他汀类药成为历史上最成功的药物，颠峰时期年销售达250亿美元。PCSK9抑制剂被寄予厚望，有望成为下一个他汀药物。

【未来影响】：现在仅降低血液指标已经不太容易通过FDA，但由于LDL和心脏病的关系可能是研究最详细的疾病-血液指标关联，以及基因学显示PCSK9的缺失不仅引起LDL下降还导致心脏病发病率下降，所以有人还希望FDA可能不要求心血管病结果就能批准这类药物上市，但赛诺菲的这个临床实验无论结果如何都会提高FDA对以后同类药物的要求。这个靶点如此抢手并进展如此迅速，说明制药工业缺少的不是研发能力而是好的项目。如果有10-20个象PCSK9这样高质量的靶点，制药工业会很快如日中天。现在针对这个靶点的药物均是大分子（抗体或RNA），须2-4周注射一次。加上新药的高价位（估计20000美元／年）和价廉仿制口服他汀（400美元/年）的对比，市场吸收难以预测。如能找到小分子口服药物将是一个主要突破，但是小分子蛋白-蛋白相互作用抑制剂是现在药物化学的主要难点之一，所以暂时先不要抱太大希望。这类药物最可能和他汀类药物联用。

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