3期临床证实诺华心衰药物Serelaxin减少37%死亡率

【新闻事件】：诺华今天宣布他们的心衰药物Serelaxin，又称RLX30，在一个叫RELAX-AHF的三期临床实验中能减轻病人的呼吸困难症状，这是本实验的一个一级终点。但另外一个一级终点Likert scale测量呼吸困难指标没有明显改进。6个月后使用Serelaxin的病人死亡率为7.3%而对照组为11.3%，意味着Serelaxin能减少37%的死亡率。诺华宣称这是人们首次观测到一个药物可以减少急性心衰的死亡率。但是本实验的二级终点即出院后2个月内的存活时间及再住院次数没有显著改善。本实验共有1161位患者参与，由于其中一个一级终点得到明显改善，诺华认为这是一个成功的实验并准备向FDA申请上市该产品。如果能上市，Serelaxin的峰值销售预计在16-60已美元之间。

【相关事实】：
- Serelaxin是重组人体Relaxin。Relaxin早在1926年就已经被发现。后来发现这个激素在妇女怀孕期间能增加心脏和肾功能以为婴儿提供营养。
- 三分之一美国人死于心血管疾病，九分之一的死亡证明上提到心力衰竭。
- 中国自主研发的心衰药物，上海泽生的重组纽兰格林，据说也要在2012年底在美国开始三期临床。
- 强生的抗心衰药物 Natrecor 2001上市但由于后来发现有肾损伤及增加死亡率所以销售不佳。
- Relaxin受体尚无小分子激动剂。

【药源解析】：心衰是一很复杂的疾病，其治疗和诊断有很大的主观性所以心衰的临床实验不好做。目前有不少治疗慢性心衰的药物，但急性心衰没有安全有效的药物。Serelaxin可能是第一个能显著改善呼吸困难又相对安全的药物，但这个改善程度（和对照组VAS AUC的差异为448mmxh)是否对病人有意义还有待研究。至于死亡率由于事件较少所以无法作为确凿证据，而且死亡率即非本实验的一级疗效终点也非二级疗效终点，而是个安全终点，所以统计上不够强壮，可能是巧合。因为Serelaxin只使用了48小时，延长中长期（6个月）寿命的可能性不大。以前也有类似假阳性实验报道但后来证明无效。另外所有已知降低心衰死亡率的药物都减少再住院次数而Serelaxin无此疗效，也令人怀疑6个月死亡率结果是否能重复。这个大型三期实验的疗效远小于小型的二期临床结果（分别缓解呼吸困境19%和53%）。这是临床实验乃至科学实验的共同特征，即重要的实验结果随着更严格实验条件效果逐渐减弱。这个叫做衰败效应（decline effect）的现象是Joseph Rhine在30年代发现的。斯坦福大学的Ioannidis教授发现绝大数小型临床实验结果都无法在大型临床实验重复，主要原因可能是只有非常好(但不一定可靠）的小型临床实验才会有人去花大钱重复，出现均值回归情况。

【未来影响】：Serelaxin是一大分子药物，须注射。虽然这在急性心衰治疗不是太主要问题，但如果以后转向慢性心衰的治疗寻找小分子药物将十分重要。这种已有生物大分子确证的靶点是最优质项目，不仅机理可靠，而且所有筛选，临床开发途径都是现成的，大大节约时间和降低风险。前面讲过心衰是一个非常主要的疾病，急性心衰现在尚无可靠药物（前面提到的Natrecor算一个），尽管Serelaxin的疗效不算十分显著，但是这个领域的一个突破。药源预计这个领域的研究，尤其是小分子药物的研究会加快步伐。新的临床实验界定如何使用，在哪类人群使用这类药物也会逐渐出现。

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