靶向PD-1免疫治疗恶性肿瘤

通过接种肿瘤疫苗或瘤内注射特定细菌来激活患者的免疫系统多年来一直是治疗恶性肿瘤的研究亮点之一。重组DNA技术的发展进一步丰富了人们对免疫系统、以及激活免疫系统分子机制的认识，发现了比如干扰素和白细胞介素等新的临床治疗药物，对治疗黑色素瘤和肾细胞癌等恶性肿瘤也有了一定应答，毒副作用依然是这些疗法的主要限制之一。

导致免疫疗法毒副作用的主要原因之一是癌细胞的免疫逃逸机制。通过劫持激活的T-细胞免疫检查点，癌细胞得以逃脱免疫反应，避免T-细胞的进攻。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡1（PD-1）受体已经被证实是抑制T-细胞免疫检查点的分子机制之一。T-细胞激活48小时后CTLA-4开始表达，靶向CTLA-4的单克隆抗体ipilimumab或tremelimumab在人体临床实验中对转移性黑色素瘤患者显示百分之十到十五的客观应答率。

程序性死亡1（PD-1）受体是另一种抑制T细胞的受体，PD-1在肿瘤微环境内有两个已知的配体PD-L1（又称B7-H1或CD274）和PD - L2（又称B7DC或CD273）。PD-1早在1992年就被发现，因为对癌细胞免疫抑制信号显示更高的选择性，并主要调节T-细胞的效应阶段从而有望抑制PD-1并呈现更小的毒副作用。 新英格兰医学杂志2012年6月28日刊载了美国约翰霍普金斯大学发表的两篇文章，描述了抗PD-1单克隆抗体BMS-936558和另外一种抗PD-1L的单克隆抗体对296例接受过1~5种治疗后出现疾病进展的转移性黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或肾癌等患者的疗效。在经过一系列强化预处理的实体肿瘤患者中，近1/4对BMS-936558的新型免疫疗法有应答，部分患者的应答持续超过1年。第一作者、黑色素瘤项目主任Suzanne Topalian博士在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的新闻发布会上介绍：“该疗法的一个显著特点是，它对其他治疗无效的患者仍可诱导出非常持久的应答。”

BMS-936558可阻断活化T细胞表面的程序性死亡(PD)-1受体。通过抑制PD-1和PD-1配体(PD-L 1)通路可挽救耗竭的T细胞，增强抗肿瘤免疫力。Topalian博士及其同事招募了296例接受1~5种治疗后出现疾病进展的转移性黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或肾癌等患者，对其每2周静脉注射1.0、3.0或10 mg/kg体重的BMS-936558，最多治疗2年。

结果显示，在这项Ⅰ期临床试验中，236例接受评估的患者的客观应答（定义为完全恢复或明显部分恢复）率为18%~28%。28%的黑色素瘤患者出现客观应答，肾细胞癌患者为27%，二者中分别有6%和27%报告称病情稳定。结直肠癌和胰腺癌患者中未出现肿瘤应答。共有31例患者在至少1年前出现应答，其中20例应答持续时间达1年以上。

对肺癌具有临床活性也是BMS-936558的一大特点，因为一直以来肺癌都对免疫疗法耐药。在这项试验中，肺癌患者的客观应答率为18%，7%病情稳定达到24周或以上。值得一提的是，55%的患者此前已接受了至少前三线疗法。虽然由于患者数量少而须谨慎解读该研究数据，但BMS-936558似乎对鳞状细胞肿瘤更有效，应答率为33%，而对非鳞状细胞肿瘤的应答率为12%。

对42份预处理肿瘤标本进行免疫组化分析的结果提示，PD-L1表达可能成为治疗应答的一种标志物。在所有25例PD-L1阳性肿瘤患者中，9例产生了客观应答，而在17例PD-L1阴性患者中无1例产生客观应答(P=0.006)。

在所有296例患者中，14%观察到严重副作用。最常见的不良事件为疲乏、皮疹、腹泻、瘙痒、恶心、食欲或血红蛋白下降，以及发热。3 /4级治疗相关性不良事件在各剂量组中均相似，除了肺炎之外还包括白癜风、结肠炎、肝炎、垂体炎和甲状腺炎。尽管已采取了早期识别、积极治疗肺炎这一治疗副作用的更佳措施，但仍有3例患者应肺炎而死亡。

《新英格兰医学杂志》上同期发表的另一项有关PD-L1阻断的研究得出了略低的应答率和不良事件发生率。加州大学肿瘤免疫项目主任Antoni Ribas博士在随刊述评中指出，这2项初步研究共同表明，阻断PD-1或PD-L1有可能成为免疫疗法抗肿瘤活性的新基准.

【参考文献】

S. Topalian et al N. Engl. J. Med. 2012, 366(26), 2443-2454
J. Brahmer, et al N. Engl. J. Med. 2012, 366(26), 2455-2465

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