Trevena突破性药物三期临床成功，但股票暴跌40%

【新闻事件】：今天美国生物技术公司Trevena宣布其突破性药物、偏爱型阿片受体激动剂oliceridine在两个三期临床达到试验一级终点。在这两个叫做APOLLO-1 和APOLLO-2三期临床中，拇囊外翻和腹壁整形患者手术后使用静脉滴注oliceridine止痛效果显著优于安慰剂，达到试验一级终点。但在关键的二级终点、即比吗啡耐受性的提高Oliceridine表现平常。Oliceridine虽然获得FDA突破性药物地位、并达到试验一级终点，但投资者期待值更高。 Trevena股票今天暴跌40%。

【药源解析】：一个突破性药物达到两个三期临床的一级终点，但厂家股票几乎被腰斩这种情况并不多见。吗啡虽然止痛效果很好，但呼吸抑制和恶心呕吐急性副反应令其使用受到限制。长期使用便秘和成瘾更是老大难问题，但在手术止痛相对次要。吗啡是人类最早发现的药物之一，现代新药研发体系建立后最早的工作之一就是找到保留吗啡止痛活性、但没有这些副作用的吗啡代替药物。90年代发现阿片受体有mu、kappa、delta三个亚型，但基因敲除显示mu受体既负责止痛，但也是成瘾的原因，令亚型选择性阿片激动剂成为一个前景暗淡的策略。

后来发现不同激动剂激活mu受体会激活不同的次级信使通路，从而产生不同的生物效应。Oliceridine（原名TRV130）就是根据这个原理设计的。这个所谓偏爱性配体可以选择性激活G-蛋白通路，而对arrestin通路几乎没有影响。在动物实验中Oliceridine确实比吗啡副作用更低。前年Oliceridine在一个二期临床试验中显示和吗啡一样的止痛疗效，但严重副作用却比吗啡低很多。53%的吗啡组病人发生换气不足、恶心、呕吐等不良反应，Oliceridine组只有15-31%病人出现这些反应。

所以投资者期待Oliceridine能在注册临床试验中重复这些早期观察。但今天公布的结果只有最低剂量的oliceridine显示比吗啡呼吸抑制更轻微，而只有最高剂量的oliceridine显示比吗啡止痛更有效。投资者显然期待能有一个剂量疗效和耐受性都优于吗啡，否则没必要使用价格更高的oliceridine。Oliceridine三个剂量组病人使用止吐药均比例均低于吗啡组（因此呕吐频率类似），但如果这种短期不良反应能用便宜止吐药控制，新药的价值就有限了。

Oliceridine发表的数据显示这个化合物的确选择性非常好，不仅没有激活mu受体的arrestin通路，在120多个常见脱靶蛋白中都没有显著活性。所以今天这个结果可能说明偏爱型激动剂这个假说有问题。当然Oliceridine选择性可能没有报道的那么高，虽然躲开了arrestin通路但有其它脱靶副作用。Oliceridine和这个项目的先导物结构很接近，而那个先导物是一个来路不明的免疫调节剂。

Oliceridine起效比吗啡快，这可能作为一个卖点。但Oliceridine的这两个市场本来就很小，Trevena又没找到一个真正的优势剂量，所以投资者大怒。吗啡首次分离时电灯还没问世，但200年来只被模仿从未被超越也是制药史上的一个奇迹。

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