星星之火，如何燎原？

【新闻事件】：正在进行的AACR年会上报道了一些免疫疗法的长期生存数据，显示一小部分幸运病人即使得了晚期肿瘤也可能被免疫疗法接近治愈。比如晚期非小细胞肺癌使用施贵宝的PD-1抗体Opdivo五年存活率达到16%，而免疫疗法之前的生存率低于5%。晚期恶黑患者使用Opdivo/CTLA4抗体Yervoy组合两年存活率达到64%，虽然副作用也较为严重。Kite的CAR-T疗法在晚期淋巴瘤也显示持久的应答。当然也有分析家指出仍然有很多患者对这些疗法没有应答，我们只听到幸存者的声音是因为死去的患者不会在媒体上讲他们的故事。但是越来越多的数据显示免疫疗法可以治愈部分病人，如何让这点宝贵的星星之火形成燎原之势是现在学术界和制药工业最需要解决的问题之一。

【药源解析】：现在公认的解决办法是使用组合疗法，但如何使用组合疗法现在整个行业还缺乏技术支持。基因泰克的研发总监Daniel Chen在主题讲演中提出一个免疫设定点假说，可能成为开发免疫疗法新药和组合的一个概念框架。这个假说认为每个人都有一个免疫设定点，免疫系统只有活跃程度超过这个设定点才能识别、杀死肿瘤。这个设定点由影响免疫系统运作七个阶段（抗原产生、识别、呈现等）的多个因素如环境、其它用药、微生物等决定，但是目前还没有定量的描述。据我理解现在还不能根据非应答指标计算这个设定点，虽然变异载量、肿瘤组织免疫热度等可以定性地预测应答。是否每个肿瘤患者的免疫系统都可以经过药物调控安全有效地杀死肿瘤细胞现在也是个未知数。希望这个假说能尽快完善，能为新药评价提供一个逻辑框架。

另一个方向是早期诊断、早期治疗。约翰霍普金斯大学的Bert Vogelstein教授认为小鼠肿瘤容易治疗是因为相对早期，肿瘤细胞少、耐药株更少。如果在肿瘤早期治疗，如同黑社会还没有形成严密组织之前摧毁，比到了晚期临时抱佛脚容易。老先生说所有四期肿瘤都开始于一期，而在一期治疗比在四期容易得多。但是肿瘤异质性很高，并非所有一期都以同样速度进入四期，所以早期治疗也要平衡比较良性的患者应该承受多少副作用这个因素。

原则上这个理念也适合免疫疗法，但有几个障碍。越早期的肿瘤与正常组织越近似，所以也更难被免疫系统察觉。早期肿瘤的临床试验也更长，可能需要PSF以外的试验终点，比如ctDNA变化。但这样标记物的可靠性还有待建立，检验技术也有待提高。早期治疗对药物的耐受性要求更高，现在治疗窗口为1.1的晚期肿瘤药物难以在早期人群使用。再有就是患者的接受程度。现在已有非常可靠的研究显示吸烟引起多种肿瘤，但是仍有大量烟民存在，说明不见棺材不落泪的大有人在。

当然这些都是长期计划，现在最需要解决的是已经得了晚期肿瘤又不知自己设定点在哪病人下个月是否还活着的问题。所以最实用的试错策略仍是主流。继上周与默沙东的Keytruda同时开始5个三期临床后，Incyte的IDO抑制剂Epacadostat又与施贵宝的同类药物Opdivo开始了三个临床试验。IDO似乎有后来居上成为真正支柱疗法的趋势。CTLA4、溶瘤病毒等与PD-1组合也开始显示叠加疗效，与ICOS、TIM3等新一代靶点的组合也开始进入临床。当然这样的冒险模式能支撑多久没人知道，基础研究必须及时跟上，这个节骨眼上NIH缩减20%令人遗憾。

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