BIA 10-2474毒性来源初见端倪

【新闻事件】：今天的《科学》杂志报道了一篇有关是脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂BIA 10-2474选择性研究结果。这个研究使用Cravatt发明的活性为基础蛋白鉴定（ABPP）技术测量BIA 10-2474在SW620细胞中对几十个丝氨酸水解酶的选择性，结果发现BIA 10-2474除了抑制FAAH还抑制另外几个影响神经元脂代谢的丝氨酸水解酶，而辉瑞的同类药物不仅选择性更好、而且活性更是BIA 10-2474的上千倍，所以安全窗口大很多。在体外实验中作者也发现BIA 10-2474的确干扰人神经元脂代谢，而PF化合物没有这个副作用。这个研究为理解BIA 10-2474的毒性来源提供了试验根据。

【药源解析】：BIA 10-2474是一个FAAH抑制剂,由葡萄牙公司Bial-Portela & Co开发。去年在法国进行的一个一期临床试验发生严重事故，造成一人死亡，五人住院。这个药物公开信息极少，就连化学结构也不是去年大家怀疑的那个，但差不多。这个化合物含有一个亲电基团，可能和体内多种蛋白不可逆结合，但在今天的实验之前这只是猜测。作为共价药物BIA 10-2474活性只有7.5 uM是比较弱的，加上选择性比较差，所以可能在治疗浓度打乱了大脑的正常运作。

ABPP技术是比较药物和空白处理的细胞与一个泛丝氨酸水解酶ABPP探针的反应，没被药物饱和的酶会被这个探针拉出来。虽然BIA 10-2474只影响了几个丝氨酸水解酶，在这类酶的选择性还算不错，但是否与其它族蛋白反应现在尚未有数据，因为这个探针无法结合其它类酶。虽然《The Guardian》去年爆料BIA 10-2474在临床前曾导致若干实验犬的死亡和神经损伤，但该药低剂量的人体毒性不大，所以也说明选择性并非太差。

去年发生这个严重事件的时候大家曾猜测抑制FAAH本身可能有毒性。但FAAH基因敲除小鼠除了不怕疼之外一切基本正常，而且多个厂家的FAAH抑制剂、包括今天用的那个辉瑞药物在临床试验未有严重副反应的报道。现在看最可能还是化合物本身进入临床前没有彻底优化。这是一个人为的事故，即有厂家没有充分评价自己药物的责任，也有监管部门失察的责任。因为这个事件欧洲已经提高了对进入人体试验新药的要求。

虽然最严格的临床前研究也只能达到5-10%的临床成功率，但是这不等于临床前优化不重要。事实上临床前优化非常复杂，化合物不仅要做该做的事，还要远离不该做的事。高水准临床前实验是维持新药研发可持续的重要保障，没有经过彻底优化的项目不仅对病人造成损害，也对制药公司有致命影响。比如早期的CDK4/6抑制剂选择性较差结果临床效果不好，令这个优质靶点多年没人敢开发。今天罗氏把IDO抑制剂navoximod退还给Newlink，而同类药物epacadostat临床表现要好很多，也令人怀疑navoximod是否优化得当。现在竞争激烈，很多资源雄厚的大药厂也无法充分优化临床药物，如现在的组合免疫疗法。这种机会主义极端情况下偶尔使用可以，但作为一个模式不可持续。

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