Januvia安然度过TECOS，但安全无效质疑声越来越响亮

【新闻事件】：昨天默沙东公布了其DPP4抑制剂Januvia在一个叫做TECOS的四期安全性临床实验中显示比安慰剂没有增加心血管事件。并说在二级终点中没有增加心衰导致的住院事件，但更多细节只能到今年6月的ADA年会才能公布。今天早上默沙东公布了第一季度财务情况，Januvia和Janumet(Januvia+二甲双胍)共销售14亿美元。FDA专家组常客Sanjay Kaul质疑这样一个安全无效的药物一年卖70亿美元是医学奇迹还是营销奇迹？

【药源解析】：Sanjay Kaul并非第一个质疑糖尿病药物的人。美中药源去年也曾质疑二型糖尿病药物到底治什么。这里说的安全无效并非指降糖药没有任何疗效，这些药的降糖作用是十分确切的，但并没有降低微循环、大循环疾病风险的疗效数据。最长的一个胰岛素疗效实验高达6年而并未发现心血管疗效。病人当然要问这么贵的药物难道我们得等到长发及腰才能看到收益？

降糖有益健康最早来自一型糖尿病的经验。在没有胰岛素之前这些病人或者饿死或者死于糖尿病昏迷，胰岛素把一个和癌症一样致命的疾病变成一个几乎能活到自然寿命的慢性病，而胰岛素的主要作用是降糖。二型糖尿病也是血糖高，人们想当然认为如果能降低血糖自然也会药到病除。

但二型糖尿病似乎是一个（一组？）完全不同的疾病，降糖药和心血管事件的关联说来话长。2007年前后几个大型临床实验显示降糖药不仅没有降低心血管事件，反而增加这类事件，格列酮类药物因此受到巨大影响。罗格列酮销售从2006年的25亿下跌到2012年的950万美元。今天武田则以23亿美元的打折价（对武田来说算是便宜）庭外和解了Actos的致癌风险投诉。不仅这些格列酮受到严重打击，整个糖尿病药物都受到牵连。自2008年起FDA要求所有新药上市后必须做心血管安全性实验，虽然目前没有药物显示有心血管安全隐患，但也没有显示有任何帮助。乐观的人认为这么多药都没有心血管副作用，FDA应该取消这个要求以降低成本。当然也有Kaul这样的人认为使用几年都看不出和糖粒有什么区别的降糖药还是按巧克力的价卖比较合理。

有人说降糖本身有益但降糖药可能都有脱靶副作用，即虽然降低血糖有一定受益但被其副作用抵消了。先不说患者是否关心你的药到底为什么无效，这个理论本身也有很大臆想成分。去年JAMA发表了一个临床实验发现有葡萄糖激酶（GCK）基因变异的人群虽然终生轻度高血糖，但这些人得代谢综合症的几率和普通人差不多，微循环风险、肾损伤、尿蛋白、心血管病变也和健康对照无显著区分。看来导致高血糖的原因比高血糖本身是糖尿病更大的危险，而我们现在对这个（这些？）幕后黑手几乎一无所知。

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