小分子镰刀细胞疾病药物获FDA突破性药物地位

【新闻事件】：今天生物技术公司Global Blood Therapeutics, Inc. (GBT)宣布其小分子镰刀细胞疾病（SCD）药物voxelotor (曾用名GBT440)获得FDA突破性药物地位，这个决定是根据voxelotor的两个二期临床和一个三期临床的部分数据。据称这是SCD药物首次获得FDA突破性药物地位，GBT今天股票因此上扬20%。Voxelotor此前获得FDA优先审批、孤儿药、儿童孤儿药资格，也获得EMA的优先药物资格。

【药源解析】：镰刀状细胞疾病是一个血红蛋白变异导致的血液疾病，美国欧洲分别有10万、6万病人，全球每年有30万婴儿患有这个病。发达国家的病人可以通过输血和完善的医疗保健活到50-60岁，而发病率较高的非洲病人多在5岁前病逝。变异血红蛋白与氧分子解离后容易聚合，导致红细胞呈镰刀状并死亡更快。这些红细胞寿命为16-21天，远低于正常红细胞的120天，造成贫血。这些死亡镰刀红细胞也堵塞毛细血管，引起疼痛和器官衰竭。

因为SCD是由变异基因导致所以适合基因疗法，Bluebird Bio的LengiGlobin最为有名。这个药物的一个患者几乎被治愈，令业界对这个产品一度抱有极大希望。但后面几个患者疗效不如第一个，前年ASH年会公布这个结果时股票下滑11%。去年Emmaus Life Sciences的抗氧化剂L-谷氨酰胺粉剂（商品名Endari）被批准用于控制5岁以上镰刀细胞疾病（SCD）患者症状，成为羟基脲之后又一个缓解SCD症状的小分子药物。

Voxelotor是一个含有醛基的小分子药物，能够可逆与血红蛋白形成共价键，从而改变蛋白构象、降低其聚合速度。所以voxelotor是改变疾病进程的药物，而不仅仅是缓解症状。含有醛基的药物十分罕见，除了几个大环内酯抗生素外只有一个外用眼科药物alcaftadine上市。一般药物化学优化中要尽量把醛基用其它基团代替，因为醛基非常活泼、一言不合就会产生严重毒性。甲醛是大家熟知的毒性物质，而上周一篇自然杂志发表的文章宣称酒精的代谢产物乙醛可以造成干细胞变异而致癌。Voxelotor已有数据显示耐受较好，有两位同情使用voxelotor的患者死亡、但据称与Voxelotor无关。

GBT今天只是获得一个BTD就上扬20%，投资者似乎有点激动过度，毕竟这不是批准上市。很多BTD药物无法上市、也有被撤销BTD资格的例子。股市反应热烈可能与对小分子SCD药物期待有关。虽然基因疗法准确度更高，但价格也非常昂贵、出现副作用难以逆转。小分子药物使用方便，价格相对便宜、尤其是专利过期后基本免费，所以无论对病人还是支付系统都是一件好事。如果Voxelotor上市将成为第一个含有醛基的口服小分子药物，算是药物化学史上一个不大不小的突破。

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