深挖洞广积粮，默沙东收购Viralytics

【新闻事件】：今天默沙东以160%溢价、3.94亿美元收购了澳大利亚溶瘤病毒厂家Viralytics。Viralytics的核心产品是克沙奇病毒A21制剂Cavatak，去年AACR公布的一期临床结果显示瘤内注射Cavatak 产生50%应答率，部分PD-1进展患者对此疗法有应答。与Yervoy组合在未曾使用免疫疗法恶黑患者产生60%应答，而且耐受性不错。默沙东此前已经与Viralytics合作开发Keytruda复方，也与安进的类似产品T-vec开发复方组合。

【药源解析】：溶瘤病毒是很早就观察到的现象，但到最近才开始出现特异性较好、相对安全的病毒。安进的T-Vec是唯一上市的溶瘤病毒，但现在有几十个临床阶段的溶瘤病毒产品，还有近百个在临床前研究阶段。这类药物的机理现在并非十分清楚，但主要通过选择性感染肿瘤细胞、诱导免疫应答、暴露肿瘤特异抗原起效。

肿瘤细胞为了获得生存优势需要改动细胞结构，但有时把抵御病毒感染的机制破坏了。因为病毒并非时刻存在，所以不是演化筛选压力的一部分，这令肿瘤细胞更容易受到病毒袭击。另外病毒侵入也会激活先天、后天免疫系统，殃及肿瘤细胞。事实上最早的免疫疗法Coley毒素就是一些细菌的混合物，但是现在细菌免疫疗法较少。其中Adura的李斯特细菌平台较为有名，但通过不同机制（表达肿瘤特异抗原）。另外死亡肿瘤细胞崩解后会暴露肿瘤特异抗原，进一步引火烧身。

让病毒与肿瘤狗咬狗两败俱伤虽然是个不错的理念，但早期的病毒疗法特异性和安全性都较差。现在的蛋白工程技术可以引入很多新功能增加肿瘤特异性和安全性。Cavatak不仅产生较高应答率，而且诱导PD-L1表达。虽然PD-L1不是完美的生物标记，但是确实增加应答几率。Cavatak诱发免疫反应，所以理论上与解除免疫抑制的PD-1抗体联用可能产生协同效应。现在联合先天、后天免疫激活也是免疫疗法的一个重要方向。前几天斯坦福大学发现的TLR/CD47激动剂组合在多个小鼠肿瘤模型产生高应答率曾引起业界广泛兴趣。所以大药厂最近频繁收购溶瘤病毒资产，如辉瑞收购Ignite，施贵宝出资5000万参股Psioxus的NG348、阿斯列康联手Omnis、BI牵手Viratherapeutics等。

当然溶瘤病毒机理的多样性和病毒作为活体药物的复杂PK/PD关系也令开发变数增加，作为单方临床疗效通常强差人意。瘤内给药也限制了适应症范围和市场吸收，T-Vec上市三年去年销售才5000万。但是现在扩大PD-1抗体应答人群是制药工业头等大事，所以任何可能的组合都需要认真考虑，深挖洞、广积粮。今天这个交易虽然溢价很高，但比2011年安进收购T-Vec的12亿少不少，和上周施贵宝36亿收购NKTR214的1/3权益比更是毛毛雨。这只是Keytruda扩张路上的一个保险而已。

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