口服索马鲁肽初露锋芒：庞然大物也？

【新闻事件】：今天诺和诺德宣布其GLP激动剂索马鲁肽的口服版在一个三期临床试验中达到一级终点。这个叫做PIONEER1的三期临床招募703名糖尿病患者，比较3毫克、7毫克、14毫克索马鲁肽SNAC制剂与安慰剂对HbA1c水平的影响。该试验采用两种统计分析方法，一种统计所有参与病人，另一种统计只遵守试验规则、没有使用其它药物的人群。按第一种统计方法使用26周三个剂量的口服索马鲁肽分别比安慰剂多降低0.7%、1.2%、1.4%的A1C，达到一级终点。14毫克剂量组也显著降低体重。更重要的是原来专家担心的胃肠不良反应发生率只有5-16%（不同剂量组发生率不同，安慰剂组为6%）。诺和诺德准备明年申请该产品上市，该药有望2020年进入市场、成为首个口服多肽药物。

【药源解析】：糖尿病是现在最大的常见病，但也是十分拥挤的市场，现在已有15类药物在市场上，多数是便宜的仿制药。新型糖尿病的开发风险比表面看要高得多。一是糖尿病药物的安全性要求很高，仅心血管安全性试验就得上亿美元。二是现在已有两个机理的多个药物显示心血管收益，这可能会成为未来的标杆。因为CV收益机理不清（GLP激动剂似乎和血管蓄积物稳定性有关，而SGLT抑制剂最新的说法是与血容量有关），所以要在CV试验中击败这两类药物难度极大，因为你不知怎么优化。

虽然现在FDA尚没有要求新型糖尿病的CV收益要优于这两类药物，但要求CV安全试验的对照组必须把A1c控制在8%以下。这个规定现在执行并不严格，但有人质疑如果安慰剂组病人长期（>1年）血糖失控有伦理问题，所以以后要求可能会提高。即使抛开这些潜在的开发障碍，现有的高标准已经令很多小药厂鞭长莫及。口服索马鲁肽今年将有10个三期临床公布，包括与SGLTi和DPP4i头对头的比较。因为GLP是个非常成熟的机理，已有多个注射药物上市，所以这些三期临床成功机会较大。如果是全新机理还有个失败率问题，10个三期临床的投入乘上一个折损率没有一定开发和资本实力确实难以参与。

GLP激动剂因为即可以降糖又可以减肥，所以市场争夺十分激烈。一日一次的利拉鲁肽曾是这个山头的大王，但礼来一周一次的度拉鲁肽（Trulicity）上市迅速蚕食了不少地盘，现在估计2022年销售将超过40亿。去年索马鲁肽在头对头SUSTAIN7试验中击败度拉鲁肽，并于去年年底上市用于糖尿病。去年索马鲁肽也开始了一个4500人的减肥三期临床和一个一万多人参与的CV临床试验，有望成为注射GLP市场的新头领，现在估计2022年销售为38亿美元。

多肽药物因为代谢稳定性和吸收问题无法口服，当然长期使用的多肽药物也不多，所以市场需求也有限。最有名的是胰岛素，口服胰岛素的研发已经有很长历史。索马鲁肽使用一种叫做SNAC的辅料提高局部pH值以避免降解，但口服生物利用度依然很低，估计在1-2%左右。生物利用度低一是会增加药物成本。注射索马鲁肽每周的剂量是0.5和1毫克，而今天这个试验的高剂量组是每天14毫克。但更重要的是生物利用度越低受其它因素影响越大，索马鲁肽需空腹6小时服用、用药后还要空腹半小时。这是个不利因素，吸入式胰岛素也因为使用障碍市场吸收十分缓慢。另外今天这个试验患者是较轻微的新糖尿病患者，在更复杂的人群表现如何、尤其是和SGLT、DPP4抑制剂打擂台效果如何变数很多。口服索马鲁肽会颠覆糖尿病治疗还是会成为Afrezza一样的黔之驴式药物还难以判断。

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