小米加步枪围攻粉状蛋白

2018年3月20日 | Filed under: 制药工业,制药企业,药物化学,新药研发,制药常识,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天Alzheon宣布将申请IPO、准备募集8000万美元。Alzheon的核心资产是阿尔茨海默病药物、高牛磺酸前药ALZ-801，于2013年从加拿大公司Neurochem收购而来，高牛磺酸本身是一个粉状蛋白配体。募集资金将用于美国和全球三期临床。同一天2015年Fierce15之一的Denali 宣布将其RIPK1抑制剂DNL747推入一期临床，从另一个角度清除粉状蛋白和缓解炎症反应。

【药源解析】：高牛磺酸（gama-氨基丙磺酸）是个GABA（gama-氨基丁酸）类似物，但发现可以与单体abeta结合从而抑制abeta的聚合。但这个化合物因为极性很高所以口服吸收个体差异很大，而且有胃肠副作用。ALZ-801是一个酰胺前药，显著缓解了这两个缺陷。高牛磺酸更大的缺陷是已经在三期临床失败一次，但是亚组分析显示APOE4变异患者似乎受益较大，其中中重度、纯合子APOE4/4人群与对照区分达到统计显著，这是ALZ-801准备赌博的人群。ALZ-801的剂量将重复高牛磺酸在这个失败临床的原药暴露浓度。

虽然APOE4是AD的一个风险因素，但是亚组分析可靠性较差、尤其是那个失败临床只有15%的纯合子APOE4/4病人。APOE4变异患者确实粉状蛋白水平更高，但前年礼来的EXP3试验虽然有60%以上患者是APOE4变异患者但仍然以失败告终。更重要的是过去几年已经有多个高选择性抗体显示虽然可以精准、有效清除粉状蛋白（如Sola降低90%血液粉状蛋白、也显著降低中枢粉状蛋白）但并未改善患者认知能力。Sola和高牛磺酸都是清除水溶性粉状蛋白，即使粉状蛋白假说正确高牛磺酸也需要比sola更有效清除粉状蛋白才有可能成功。前年百键的清除寡聚粉状蛋白的aducanumab因为显示一定疗效所以有假说认为这才是真正的毒性物质。但去年默沙东抑制粉状蛋白合成的BACE抑制剂verubecestat也基本是完败，令情况更加扑朔迷离。现在的假说是BACE抑制剂/粉状蛋白抗体组合最有可能显示疗效，因为前者切断粉状蛋白合成，后者清除已经存在的粉状蛋白。

RIPk1是TNF介导免疫应答的一个关键酶，是个比较热门的抗炎靶点。现在有一个假说认为炎症是AD病理原因之一，所以抗炎也是现在治疗AD的一个策略。RIPK1不仅和炎症有关，也与粉状蛋白的合成有关，所以可能一石二鸟。Denali曾是融资最高的生物技术IPO之一，由多位原基因泰克高管创建，所以有一定信誉。但是RIPK1抑制剂的选择性并不容易达到，DNL747高剂量据说在猴子有毒性信号。前年葛兰素用70亿DEL库找到一个高选择性RIPK1抑制剂，曾是DEL技术威力的一个辉煌展示。DNL747结构没有公开，但性质要超过葛兰素这个化合物比较困难。

粉状蛋白假说是现在制药界最令人纠结的假说，虽然已有大量药物从不同角度影响粉状蛋白水平，但这个假说现在既没有被证实也没有被证伪。所有后来者都指出前人失败的错误之处，但无不最后也以失败告终。虽然有遗传学证据显示粉状蛋白异常是个风险因素，但我们对AD的理解非常有限。一个如此重要假说有如此众多可能影响因素，解释失败非常容易。这种百战百败领域更要保持高度纪律性、因为下一个可能就是你。从别人放弃的资产里寻找可能成为白天鹅的丑小鸭也是个危险游戏。虽然任何人都可能看走眼，但如果有人在AD这样本来就寸草不生的荒原已经找过一遍，你在同一条路上再发现绿洲的可能的确很小。AXON就是一个前车之鉴。