BHVN偏头痛药物三期临床成功，股票下滑

【新闻事件】：今天美国生物技术公司Biohaven宣布其口服CGRP抑制剂rimegepant（又名BHV-3000）在两个三期临床达到试验终点。这两个试验患者服用单剂量rimegepant两小时后无疼痛率分别为19.2% 和19.6% ，安慰剂组则分别为14.2% 和12% 。无严重疼痛（MBS）比例分别为37.6% 和36.6%，安慰剂组为25.2% 和27.7% 。这虽然达到了临床试验终点并可能令该药上市，但rimegepant与同类竞争产品比处于劣势，所以今天BHVN股票一度下滑40%，最后以下滑7%收盘。

【药源解析】：这两个试验应该说是成功的，据估计上市问题不大，但不幸遇到了既生瑜何生亮的窘境。艾尔建的同类药物ubrogepant高剂量组在类似人群两小时止痛率比安慰剂高9.3%（BHV-3000比安慰剂高7.6%），而礼来去年从CoLucid以10亿美元回购的5HT1F受体激动剂Lasmiditan高剂量组在类似人群比安慰剂2小时止痛率高17%。所以今天礼来上扬2%，艾尔建也有小幅上扬。最近三期成功但市值下降的例子有几个，如Esperion的降脂药物Bempedoic Acid。上市几年就被挤下市场的事件也时有发生，如几个丙肝药物和GLP激动剂。在竞争激烈的领域FDA已经不再是药物成功最大障碍。

CGRP是个高度确证的优质靶点，偏头痛患者发病时CGRP水平上升。但现在CGRP领域竞争最激烈的是用于预防偏头痛发作频率的CGRP抗体，马上会有3、4个CGRP抗体上市。这些抗体临床试验效果高度相似，所以上市早晚是个关键因素，安进有望首先撞线。小分子口服CGRP抑制剂是用于控制偏头痛发作，这个人群有不少老药可以用，如所谓色胺药物，即使更通用的非甾体抗炎止痛药物也比较管用。默沙东曾是小分子CGRP抑制剂的领头羊，但2012年Telcagepant临床试验发现升高转氨酶后默沙东似乎对这个靶点失去兴趣，2015年把两个CGRP拮抗剂MK1602（即ubrogepant）、MK8031的全球权益以2.5亿美元卖给艾尔建。

虽然疗效不如竞争对手，但BHVN对竞争优势还充满信心。BHVN说他们这两个试验只用了一个剂量，所以和对手的高剂量比疗效不合理。BHV-3000安全性比Lasmiditan和ubrogepant似乎更好，但这回BHVN就不提剂量的事了，而这个安全性优势可能是剂量偏低造成。BHVN也提到竞争药物的临床试验允许止痛效果不好可以使用其它药物，但这对2小时止痛率应该没有影响。BHV-3000的tmax较长可能影响了2小时疗效，但这个因素设计试验时应该考虑到。BHVN有一个tmax更短的新剂型在开发中。

BHVN是一个靠收购填补产品线的小企业，去年以募资2亿美元IPO。这个从施贵宝收购的rimegepant是其核心资产之一，其它资产也是收购而来（一个从阿斯列康收购的NMDA受体调控剂、和一个从ALS Biopharma收购的利鲁唑前药trigriluzole（BHV4157）。BHV4157去年在一个二/三期运动失调临床试验中不敌安慰剂，今天这个结果也不尽人意。收购有它的优势，如缩短开发时间、降低早期失败率，Ubrogepant也是来自收购，而Lasmiditan则是先被礼来卖给CoLucid寄养几年又买回。但收购并不比自己独立研发难度更低，虽然今年有JAK2抑制剂Fedratinib的励志故事，以前也有Daptomycin这样低价收购最后成为重磅药物的例子，但多数还是AXON和高牛磺酸这样的失败例子。除了新基似乎还没有另外一个靠收购能长期生存的药厂，无论收购资产大小、早期还是晚期，作为一个模式随机性不比自己开发小。

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