ECHO-301失败，哪些是教训、哪些是无奈？

【新闻事件】：今天万众瞩目的ECH-O301/KN252试验因无效被提前终止。这个试验招募700多位无法手术的晚期恶黑病人，按PD-L1表达和BRAF变异分层，一级终点是在Keytruda背景上加入IDO抑制剂Epacadostat对无进展生存期和总生存期的区别。今天公布的顶级分析显示加入Epac未能改善PFS（HR=1），改善OS的可能性也很小、虽然这个数据还不成熟、但显示Epac可能帮倒忙（HR=1.13）。因为IDO是PD-1组合疗法的一个重要方向，这个失败不仅令Incyte下滑20%、默沙东下滑2%，也令多家开发IO组合的企业遭受不同程度打击。其中完全依靠IDO的Newlink下滑42%，开发所谓IDO2.0、选择性CD122激动剂的Nektar下滑近8%。

【药源解析】：IDO是一个复杂的故事，这里面有我们思维误区的教训、但更多是制药业现在面对病人刚需、落后技术、复杂生物过程这三方矛盾的无奈。IDO是过去5年制药工业最热门的未确证机理之一，理论是肿瘤利用这个酶的活性制造抑制免疫应答的犬尿氨酸。最早进入临床的是Newlink的NLG919，但这个药物并非IDO抑制剂、后来被包装成IDO通路抑制剂。Epac成为第一个真正的IDO抑制剂，前年在一个一/二期临床的恶黑亚组产生57%应答率，去年公布的长期跟踪结果显示PFS为22.8个月，这比单方使用Keytruda的历史数据更好（当然也远好于今天公布的ECHO301的11个月）。

IDO迅速成为制药业最受热捧的资产。2015年施贵宝以12.5亿收购Flexus，获得当时还在临床前的IDO抑制剂，令业界人士目瞪口呆。去年默沙东和Incyte宣布扩大合作，一天宣布开始肺癌、膀胱癌、头颈癌、和肾癌的多个三期临床。多数试验是针对一线用药，并没有PD-L1水平限制，这对于应答率通常只有20%的PD-1和尚未显示真正价值的IDO组合来说是个豪赌。这些举动应该算是教训，因为多个研究显示三期临床成功率在50%左右，这包括确证靶点和与安慰剂比较的三期临床。如果只考虑与活性药物（ECHO-301对照组是Keytruda）和全新机理药物，成功率要远低于50%。IO作为一个平台并非十分高效，PD-1之前的IL-2、IFN、甚至CTLA4并未产生颠覆性影响。PD-1之后立即出现一个影响类似新机理的可能性很小，其它类肿瘤药物如靶向疗法、铂类药物都是一个颠覆性药物后面跟着多个平庸药物。虽然Epac的非对照一期临床应答率高于历史对照，但还没高到可以被加速审批的水平，而不少即使是ORR好到可以被加速审批的抗癌药后来在RCT中也未能显示PFS或OS优势。另外还有一个思维误区因素，即我们太需要一个能扩大PD-1应答人群的机理了。这为滋生假阳性提供了温床，人要是饿晕了看什么都像烧饼。所以尽管IDO炒的很热、但专业人士还是心中有数的。在今天消息公布之前Incyte股票过去一年已经损失一半以上，罗氏和辉瑞先后把IDO资产退还了合作者Newlink和iTeos。

但是从另一方面看IDO也并不比任何其它机理更差， PD-1当年比IDO看着更不靠谱，ECHO301本身也是完全合情合理的设计。同样NKTR214可能和Epac结局一样，但今天谁有比CD122更好的靶点？ECHO301虽然几乎完败但也不等于IDO真没用，可能是我们有点过度望子成龙了。一线、all-comers确实诱人，但是饭得一口一口吃。PD-1本来不是广谱机理，IDO的适用人群我们更是一无所知，所以找到这个组合的受益人群可能需要更深入、坚实的基础研究。制药业在IDO上确实有过激行为，但这个时机把握并非完全理性，所以也更能考验决策者智慧。如同猎豹追羚羊对时机的把握，你要等羚羊和你拥抱时再下手你早饿死了，现在不知多少人后悔当年错过明晃晃的PD-1。但你刚在望远镜里看到一个类似羚羊的物体就开始全速奔跑你也很快就会被累死。把基础研究转化为疗法不容易，如同热力学的卡诺热机，最理想的情况下热转化为功的效率也不会是100%。

和复杂的疾病相比我们现在的技术还处于绝对劣势，多数颠覆性新药的发现只是努力达到一定程度的统计结果、是无心插柳柳成荫的运气。不能因为PD-1的成功忘记以前那些平庸的IO药物，它们更可能是你视为掌上明珠项目的未来。但是颠覆性药物也都必须经过偏执的青春期，有几个从假说到产品一眼能看到底的例子？IDO项目制药业倾其所有，ECHO301给我的感觉是你使出吃奶的力气出了一拳，结果被对手四两拨千斤弄个大马趴，你连对手的声音都没听到。因为这个试验系列均以ECHO开头，我就套用《寂静之声》的一句歌词表达我们对复杂疾病过程的无奈：But my technologies, “like silent raindrops fell, And echoed in the wells of silence”。

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