KN042成功，Keytruda有望占据多半肺癌市场

【新闻事件】：今天默沙东宣布其PD-1抗体Keytruda在一个叫做KN042的三期临床中期分析显示比铂类化疗药物显著改善PD-L1>1%患者生存期，这是该试验一级终点。这个试验逐步比较Keytruda与化疗对PD-L1表达细胞占肿瘤组织>50%、20%、1%人群的OS区别，结果Keytruda在所有PD-L1阳性人群都击败化疗。今天没有公布具体数据，但投资者反应积极，默沙东股票上扬5%。

【药源解析】：Keytruda作为单方已经获得PD-L1>50%的一线肺癌标签，这大约是25%的患者。Keytruda与培美曲塞/卡铂复方也获得了在所有无ALK/EGFR变异晚期非鳞状肺癌的一线标签，但因为这个组合受培美曲塞适用人群的限制所以也只代表25%患者。今天这个人群如果进入标签则可把Keytruda一线适用人群增加到~70%，这进一步巩固了Keytruda在肺癌这个最重要市场的霸主地位。

现在主要竞争对手也多半没有挑战Keytruda在肺癌霸主地位的资格。Opdivo 的CM026试验前年在类似人群彻底失败，令施贵宝元气大伤。今年虽然Opdivo/Yervoy组合在一线肺癌的高TMB人群击败化疗，但这个TMB限制并非试验最初设计。阿斯列康的类似组合的Mystic试验去年中期分析显示错过PFS终点，前景堪忧。只有罗氏Tecentriq/贝伐单抗/化疗组合分别在一线鳞癌和非鳞癌人群击败化疗，可能对Keytruda构成一定威胁、但在上市时间上处于不利位置。

以前大家普遍认为这些PD-1药物区别不大，但随着晚期临床数据的积累这个看法也在演变。Keytruda是在一线肺癌唯一显示单方生存优势的PD-1药物，也只有Keytruda在二线膀胱癌显示生存优势、虽然所有PD-1药物都有膀胱癌标签。药物的细微区别有时不一定反映活性、选择性、药代这些常见指标中，如靶点占有时间、靶点介导药物分布、内化速度等可能对药物疗效产生影响。当然也有可能这些药物本身区别不大，但临床设计和执行出现差别。PD-L1是个诱导产生标记，与取样位点、时间、治疗历史等多种因素有关。Opdivo和Keytruda的伴随检测试剂也不同，一个鼠源一个兔源，但是这个区别似乎难以解释两个产品在占70%的PD-L1>1%人群的疗效差异。

今天这个结果多少有些意外。虽然有利的意外谁也不介意，但现在IO开发三期临床经常出现不利意外需要所有人注意。三期试验过去作为验证性实验应该有较高成功率，但PD-1竞争太过激烈，很多适应症都越过了概念验证的二期临床直接进入三期，甚至有些适应症上市就是根据一期临床数据。现在看从一期临床应答率预测三期临床的生存优势还很不准确，过去几年多个PD-1药物在三期临床失败，Keytruda自己也先后在头颈癌和胃癌的三期临床被标准化疗逼平。这一是令FDA的AA审批路径受到更多质疑，按规定如果三期失败FDA需要撤销AA标签，但现在这个规则执行并不严格。二是厂家也面临成本压力。这些试验耗资巨大，即使大药厂也无法承受俄罗斯轮盘赌一样的三期临床结果，CM026令施贵宝市值蒸发300多亿。最后患者也因为不确定性太高承受毒副作用、错过其它疗法，也不公平。IO药物开发需要理性化。

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