百健、Ionis签署10亿美元外包合同

【新闻事件】：今天百健宣布将以3.75亿现金、6.25亿股票收购（25%溢价）总值10亿美元雇佣反译核酸企业Ionis为其寻找神经内科药物，包括失智、肌肉疾病、运动障碍、眼病、和内耳疾病药物，合同期为10年。百健将负责靶点选择、临床前和临床开发、生产、和市场推广，Ionis将负责寻找候选药物。此前这两个公司已有类似合作，但合同即将在2019年到期。今天百键下滑1%、Ionis上扬6%。

【药源解析】：百健与Ionis成功开发了首款儿童脊髓性肌肉萎縮症（SMA）药物nusinersen (商品名Spinraza)，去年第一年上市销售额已达8.6亿美元。因为今天这个交易主要是股票收购，真正现金只有不到四亿美元，所以有人说只要再找到一个类似Spinraza的药物百健就赚了。当然Spinraza并不是经常能发现的，这是一个颠覆性药物。Ionis成立30年只上市这么一个像样产品，另外两个药物表现一般。眼病药物Formivisen已经撤市、降脂药Kynamro销售十分有限。

Ionis的核心技术是反译核酸（ASO）。这曾经是最成熟的核酸技术，因此Ionis与多家大药厂有合作开发。但随着RNAi和基因疗法的迅速崛起，ASO有点后劲不足。去年Avexis的SMN1基因疗法AVXS-101在一个15人的SMA一期临床显示非常不错疗效，上周被诺华以87亿美元收购，所以Ionis和百键在这个适应症面临一个强大竞争对手。另一个主要竞争领域是家族性淀粉样多发性神经病变（FAP），这个领域Ionis一直被RNAi对手Alnylam逼的只有招架之功。但最近辉瑞的小分子药物Tafamidis显示较好疗效，令这哥俩都处于被动防守状态。ASO技术平台似乎与血小板毒性有一定关联，因为几个不同机理的ASO药物都有这个毒性，葛兰素因此与Ionis终止了部分合作。不过去年诺华与Ionis控股的Akcea开始16亿美元的合作项目和今天百键的投入是对ASO平台的高度肯定。Ionis成立30年已经上市3个新药，但现在市值只有60亿美元，还不如没有上市产品的竞争对手Avexis和Alnylam。今天的合作令其被收购可能进一步降低，在RNAi和基因疗法挤压下Ionis需要奋发图强。

百健的主打产品是多发性硬皮症药物，十分重视神经内科药物开发。最近这方面资产收购频繁，如去年以1.2亿美元首付加里程金和销售提成收购了Remedy的注射用格列本脲。其产品线最重要资产是粉状蛋白抗体aducanumab，曾经借着股市涨潮因为一个一期临床为百健增加350亿市值。但是这个机理目前尚未有成功药物，明年三期临床可能会重蹈其它类似药物覆辙。所以百健需要为这个硬着陆做一定准备，于是想到了老伙计Ionis。有些人认为百健没有收购Avexis是个败笔，但是Ionis说近一半使用AVXS-101患者后来使用了Spinraza，所以AVXS-101的威胁可能没有想象那么大。美国刚刚上市了第一个基因疗法药物，而RNAi尚无上市药物。尽管ASO存在缺陷但毕竟上市了几个药物，算是确证技术。

药厂外包非核心工作是很成熟的运作模式，收购晚期资产甚至上市药物也是很多大药厂多年的生存模式、以辉瑞最为著名。但最近几年这两个传统模式有融合趋势，药厂开始外包新药发现的核心工作。新基应该算是这个模式的开创者，天女散花般地投资各种新技术。两年前赛诺菲也曾经把肿瘤药物研发以18亿美元外包给再生元，上个月辉瑞则把异体CAR-T的研发工作转包给Allogen。这是现在新药研发对外开放大趋势的一个具体表现。很多药厂都与著名科研机构有深度合作，如诺华与宾大在CAR-T的合作。药厂之间的合作也越来越深入，如礼来与BI共同开发了几个糖尿病药物。新药研发越来越复杂，即使最完善的研发机构也难以保证在每个靶点、每个步骤都做到世界领先，谁都可能缺少某些关键技术。微抗体、前抗体、Halo技术、PROTAC等尚处在幼年时代的高新技术最近都与大药厂有合作。大中型药厂与技术领导者的早期深度合作可能成为即降低收购成本、也避免错过新技术的高效模式。

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