组合化学2.0：DNA编码化合物库

【新闻事件】：今天C&EN News发表一篇有关DNA编码化合物库（DEL）的文章，介绍了DEL技术的基本概念、当前业界态度、面临挑战、和成功案例。这个技术可以算是组合化学2.0，最关键改进是用DNA作为编码。现在业界普遍接受这个技术的威力，多家大药厂与DEL企业开始合作。但是DEL也只是先导物发现手段之一，有其特有的合成、筛选限制。和基本失败的组合化学不同，DEL已经有几个成功案例，最著名的是葛兰素的RIP1抑制剂。

【药源解析】：从80年代起高通量筛选（HTS）就成为先导物发现的主要手段，但是很多靶点无法通过HTS找到先导物。制药界想出几个解决办法。一是组合化学，这个策略的主要目的是通过增加化合物数量提高成功率。HTS现在一般也就筛选100万化合物，但即使早期的组合化学一锅也可以合成几百万化合物。90年代末Schreiber曾经一锅合成200万天然产物类似物，当时的威胁不亚于现在的AI，大家觉得药物化学家都可以洗洗睡了。但是这个数量显然还不足以产生足够高质量先导物，主要原因是受合成技术限制这些化合物都很相似。DEL把组合化学的容量提高了几个数量级，几十亿化合物库司空见惯，最新的DEL库化合物数目可达40万亿。虽然这些化合物也很相似，但是因为数量极大所以达到实用水平。

另一个解决HTS低成功率的技术是基于片段药物设计（FBDD）。这是和DEL几乎逻辑相反的一个思路，即通过筛选少数多样化片段化合物寻找苗头化合物，然后通过基于结构的药物设计（SBDD）快速改善苗头化合物性质。如果说DEL是深度搜寻一个狭小化学空间，那么FBDD则是肤浅搜索一个广阔化学空间。DEL因为已经对一块地进行了地毯式轰炸，苗头化合物继续优化空间有限。而FBDD因为苗头化合物活性较低，所以必须有靶点结构才能比较快速优化。理想的寻找先导物技术应该能深度搜索广阔化学空间，但这样技术现在还不存在。所以只能深度、广度取其一，然后再优化，此事古难全。

这两个技术与HTS的筛选模式也不同。DEL因为是筛选大量化合物的混合物，所以只能用结合力筛选（即观察哪些化合物能粘在目标靶点上）。这虽然比HTS用的FRET、TSA、酶反应等技术更简单，但你想用复杂技术你也做不到。但是DEL可以同时筛选很多靶点、也可以同一靶点用不同模式筛选（如加入内源性竞争物质如ATP）。而FBDD也难以用HTS的筛选技术，更经常依靠SPR、NMR等物理方法。

虽然DEL已经找到一些高质量先导物，FBDD已经上市几个药物，但是HTS依然是先导物发现支柱。主要原因是HTS找到的苗头化合物活性、优化空间都比较合适，另外适合HTS的筛选技术也更多样。先导物发现是药物开发的一个重要环节，但是也只是一个环节而已。这一步做的再好也不能保证成功发现新药，去年DEL先驱Ensemble关门就是一个实例。Drug discovery is biology’s world, everyone else just live in it。

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