新药世界末日，诺亚方舟在哪？

【新闻事件】：今天诺华的Kelvin Stott发表了第二篇有关制药工业过时商业模式的文章。这篇文章预测如果没有脱胎换骨的变化，制药业从2020开始就要开始做赔本生意、即回报低于投入。他预测如果依靠持续改进，现在至少要把研发效率/投资回报率持续每年提高20%才能逆转过去30年内部回报率（internal rate of return, IRR）线性下降趋势、转为增长。如果依靠一次性单个颠覆性技术，即使这个技术增加5倍（400%）研发效率也只能延迟20年的IRR下滑、而不会逆转这个趋势。他认为靶点的缺乏是最大瓶颈，而增加大分子药物过膜性是最可能产生颠覆性进展、诺亚方舟式的技术突破。

【药源解析】：在大量热钱涌入生物技术领域之际，说世界末日如此之紧迫有点与现在的歌舞升平不太合拍。这个分析尽管有值得商榷的地方，但确实值得业界人士认真思考。过去20年已有多家大药厂被收编，失败的生物技术公司更是无数。他统计的30年IRR线性下降、ROI指数下降的数据和其它机构的数据基本吻合，这个趋势如果继续确实后果严重。先摘低悬果实、标准疗法提高增加新药上市难度带来的边际递减效应不可否认。更精彩的百米比赛比跆拳道更早进入奥运项目，而百米纪录越来越难打破。

当然他这个分析也有一些硬伤。优质靶点缺乏是现在的主要瓶颈这一点没人反对，但是他对靶点的估计有点粗糙。他说2万已知蛋白有1.5万与疾病无关这是根据现在的靶点发现、确认技术，不等于这1.5万蛋白永远成不了药物靶点。PD-1与肿瘤并无直接关系，但是最优质的抗癌靶点，很多IO靶点都是这样。阿司匹林、二甲双胍是最简单的化合物，但治疗功能100年还没有完全开发完，尽管这些药物的靶点是什么还不十分肯定。伟哥本来作为心血管药物开发，但挣钱的是毫不相关的ED。所以他多次打折得到的1265个尚未开发可成药靶点的推测并不可靠。尽管现在靶点发现、确定技术很多，但都是在现有的模式下，假阳性、假阴性很多。如果有人源化动物模型很多靶点可能起死回生。

他说尚无PPI药物上市显然不准确，Venatoclax是绝对的PPI药物。通用型提高过膜性肯定是个关键技术，但能对整体研发效率产生多大影响不好估计。ADC和内源性激素偶联药物如叶酸药物偶联可以算作这样的技术平台。虽然ADC目前只限于活性极高细胞毒+针对变异表面蛋白的狭窄成药空间，但已经上市几个药物说明这类技术至少理论上是可行的。另外现在还有多个新技术如PROTAC和Cedilla的孤儿化蛋白降解技术、Warp Dive Bio的SMART、和传统的不可逆抑制剂都在一定程度会扩大成药靶点空间。RNA、基因疗法、细胞疗法也基本与传统的成药性概念无关。诺亚方舟不只一艘，但是制药业确实需要把有限资源用在寻找这些救命船上，而不是浪费在在第100个PD-1的开发上。

随着人口老龄化和社会财富的增长医药开支还有上升空间，生物制药还是一个重要的投资方向。IRR持续下降的一个原因可能是不该参与的资本与技术持续加入到竞争中来，而有些老企业也未能与时共进。不该来的来了，该走的还没走。新药不太可能象胶卷一样被淘汰，现在尚未有迹象表明其它技术可以代替药物大规模治疗疾病。而新药如同比赛，总有冠亚军。虽然疗效显著的药物更容易获得支付部门的支持，但在一定支付容量下基本是矮子里拔将军，总会有新药获得高额回报。更严重的问题是成本的持续攀升，制药工业确实需要降低失败率以降低成本。制药的事儿永远不象悲观者想的那么悲观，也不象乐观者想的那么乐观，更不象预言者想的那么肯定。

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