血友病市场面临流血冲突

【新闻事件】：今天罗氏公布了其双特异抗体、血友病药物Hemlibra (通用名，emicizumab又名ACE910)的两个三期临床结果。在一个叫做HAVEN 3的临床试验中，无VIII号因子抗体患者一周或两周皮下注射一次Hemlibra降低96%和97%的出血事件， ~60%患者一年内没有任何流血事件。其中部分使用其它预防出血疗法患者改用Hemlibra后出血频率下降68%，从每年4.8次降到1.5次，这是Hemlibra第一次直接挑战现有产品。另一个叫做HAVEN 4的临床试验把给药频率降到每月一次，这个试验包括有VIII因子抗体和无抗体患者。56%患者一年出现一次、90%患者出现一年少于三次出血事件。同一天的刚被赛诺菲收购的Bioverativ 的FVVV因子衍生物BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN)在一个一/二期临床显示半衰期比rFVIII本身延长近两倍（37小时对13小时），可能实现每两周给药一次。

【药源解析】：血友病是一种严重的凝血障碍遗传疾病，其中A型血友病占多数，每5000新生儿有一例。这类病人先天缺少VIII号凝血因子，多数患者靠补充VIII号凝血因子。但20-30%些患者会产生VIII因子的中和抗体，去年Hemlibra被批准用于这类患者。今天这两个HAVEN试验可能把适应症扩大到另外70-80%无抗体患者，所以可能显著扩张Hemlibra地盘。不仅如此，Hemlibra在部分病人可能只需每月皮下给药一次，比每周静脉注射FVIII因子要简单得多。所以Hemlibra峰值销售预计可达50亿美元。

VIII号因子半衰期比较短，其中一个清除途径是与一个叫做VWF的多肽结合。BIVV001 的设计是把rFVIII与VWF融合在一起，这样分子内VWF可以与内源自由VWF竞争、起到类似缓释功能。BIVV001还融合了另一个叫做XTEN的延长半衰期多肽，从两个不同角度改善rFVIII的给药频率过高问题。今天的结果据说比赛诺菲预期的还要好，他们原来预计半衰期会翻倍。这个产品是今年一月赛诺菲116亿收购BIVV的主要原因，而BIVV是去年才从百健分离出来的公司。

把rFVIII这样使用负担沉重药物的给药频率降低几倍是个巨大技术进步，尤其考虑到血友病有很多儿童患者。BIVV001设计也非常合理巧妙，但是这个投入巨大的产品面临多方面压力。rFVIII已经非常昂贵，对于严重患者可能每年需要百万美元以上。BIVV001因为有研发投入应该价格至少不会低于rFVIII。而Hemlibra现在一年不到50万，而且使用更方便，所以赛诺菲和刚刚被武田以630亿美元收购的沙尔都面临Hemlibra的挑战。不仅如此，BioMarin的基因疗法BMN270和Spark的同类药物SPK8011都已经在早期临床显示惊人疗效。虽然这类基因疗法可能单价更贵，但可能一针维持很长时间，所以长期看价格上更具竞争力。另外Alnylam的RNA产品Fitusiran也只需每月皮下注射一次，而且生产成本更低，所以也可能参与搅局。

赛诺菲今年斥资116亿收购BIVV显然认为患者和医生非常熟悉的rFVIII产品还有很强的竞争力，而其它新生力量也确实各有各的问题。曾有5位使用Hemlibra的患者死亡。虽然罗氏说与这个产品无关，但仔细分析起来也比较复杂，沙尔还曾经因为是旁路制剂还是Hemlibra造成病人死亡与罗氏打了一起名誉官司。今年又发现有个别患者出现Hemlibra药物中和抗体，也是个不利因素。RNA和DNA血友病药物都还在临床研究中。基因疗法长期安全性未知，现在还是一个非常前沿的治疗板块，所以市场吸收速度还不太容易预测。Fitusiran因为凝血事件曾被叫停临床试验，所以前进道路也不是一马平川。所以尽管血友病患者的流血问题将会得到很好解决，但血友病市场却面临一场流血冲突。

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