施贵宝/NKTR开始IO组合三期临床

【新闻事件】：昨天ASCO年会上施贵宝/NKTR公布了NKTR214与Opdivo组合一/二期临床的最新ORR和生物标记数据。昨天公布了这个试验第二轮病人截至到5月29日的数据。结果第二波病人应答率明显低于第一波，恶黑从64%降到33%；RCC从71%降到20%。但是有53%试验开始时PD-L1为阴性患者三周后变为阳性，瘤内CD8细胞增加数量与应答正相关。根据这些数据，两个公司准备今年第三季度开始这个组合在一线恶黑的三期临床，在RCC和尿路上皮癌的三期临床也在设计中。同时这个一二期临床也将继续招募病人，最后会增加到400人。

【药源解析】：这个试验第一波病人结果去年在SITC引起一阵尖叫，施贵宝今年情人节出资36亿收购了NKTR214的1/3权益。随着IDO的失势和新机理如ICOS的乏力，NKTR成为最受关注的免疫疗法增敏剂，所以所有人都盯着这个产品的一举一动。这个ORR下滑数据一公布立即引起轩然大波，有人说这是中值回归，早期小样本看到的阳性数据多半无法在后来试验中重复。有人说免疫疗法应答需要时间，第二波病人还在努力应答，应该让子弹再飞一会。

现在没有足够数据支持任何一方观点，NKTR过去2个月股票的Volatility为30%，说明看衰、看好双方都在猜测。比赛还没打几分钟、谁也无法预测最后结果。免疫疗法应答较慢是个事实，所以现在时间不够是个合理解释，但ORR会不会最后增加没人能打保票。中值回顾当然是个很大可能性，NKTR214昙花一现可能性有但毕竟是IL2的亲戚，而IL2本身是个上市药物、适应症就是恶黑和RCC。现在样本还很小，第一波、第二波病人数目都只有十几人，最后中值也不一定就是第二波的应答。当然有人指出第一波应答好你就说充满希望，第二波不好就说时间太早有点自己孩子哪都好的嫌疑。施贵宝刚花了36亿，Opdivo正在被Keytruda逼宫，理解万岁吧。

不过生物标记物的结果我看还是不错。PD-L1虽然不是一个理想应答标记，但毕竟还有一定预测能力，3周53%转阳率很有意思。去年默沙东与阿斯列康开始PD-1/PARPi 16亿美元合作的一个原因是PARPi诱导PD-L1表达。Opdivo/NKTR214组合的一个亮点是在PD-L1阴性人群的应答，其中在RCC亚组PD-L1阴性人群应答率甚至高于PD-L1阳性人群（53%对29%）。另外瘤内CD8增加数量与应答的正相关也与机理一致。这些数据我认为是对这个组合的支持。

当然诱导PD-L1和瘤内CD8到底能否转化为OS现在没有数据能预测，上个月IDO的失败令业界对IO组合更加谨慎。新药的历史表明早期数据的转化成功率与机理有关，并非同样应答率都能同样转化为OS或PFS优势。十几个IDOi跟在Epac后面开发对行业是不利的，但Epac失败把IL2也打入冷宫对行业也是不利的。在我们知识空白巨大的现在，保证进入概念验证（POC）试验药物的机理多样性是个非常重要的策略，从这个角度讲施贵宝做的没毛病。但现在的一期即使扩大到400人也还是无对照的单臂试验，只是噪音会降低、还是无法作为POC。施贵宝跳过作为POC的二期临床直接跳入三期有点操之过急，但是有几个IO药物做过二期呢？

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