正确的粉状蛋白抗体终于找到了？

【新闻事件】：今天百键和卫材宣布其粉状蛋白抗体BAN240的高剂量组在一个二期临床试验中击败对照组显示一定疗效。这个856位早期AD病人参与的二期临床采用一种新颖的适应性设计，共使用5个剂量、采用Bayesian统计分析方法。试验可以在进行中做适当改动，如增加无应答患者剂量，所以结果分析比传统试验更复杂。这个试验的一级终点是按Bayesian方法对12个月数据的分析，去年已经公布错过这个终点。今天公布的是18个月时数据传统统计分析方法结果，这是这个试验的二级终点。另外今天公布的仅是顶级分析，因为这些复杂因素详细数据能否得到专家认同尚未可知。

【药源解析】：AD是现在最大的未满足医疗需求之一，而从已有数据看清除粉状蛋白积累是最可能逆转AD的手段。基因学研究显示粉状蛋白合成与AD直接相关，但在什么时候、以何种方式、清除哪种形式的粉状蛋白可以产生足够的疗效需要制药界去发现。遗憾的是过去十几年抑制粉状蛋白合成和清除不同形态、不同阶段粉状蛋白的药物无一例外在晚期临床试验失败，这包括粉状蛋白抗体、BACE抑制剂等。现在多数人的看法是即使粉状蛋白真正是罪魁祸首，如果找到介入点如此困难，制药界也不应该再投入了、而应该去开发其它机理药物。

百键说这不是他们第一次看到粉状蛋白的疗效，2015年百健的另一个粉状蛋白抗体aducanumab在一个一期临床也显示一定疗效。但aduc是一个完全不同的抗体，那个试验分组均匀性，量效关系等也都存在一些疑问，这两个试验结果是否能够合在一起作为证据值得商榷。BAN2401是一个人源化粉状蛋白抗体，与其它所有进入临床的粉状蛋白抗体的结合区都不一样，但这个试验还有其它因素可能导致不同结果。除了上面提到的设计复杂性需要极其严格的技术把关外，这个试验终点用的是百键自己设计的AD复合指标（ADCOMS）。虽然这得到FDA的认同，但毕竟与广泛接受的传统指标不同、现在还缺少公认的确证数据。这个高剂量组（每两周10毫克）有多少病人也没有公开。和其它粉状蛋白抗体类似，脑水肿也是BAN2401一个副作用。据说有10%患者出现这个副作用，是否集中在高剂量组现在未知。百键只提到要与药监部门沟通，而没有底气十足地说要开始三期也有点令人生疑。最后，现在粉状蛋白二期以后临床已有几十个，只有这一个阳性结果是否可能只是随机事件？

当然如果这个结果真是可靠的，那么这对粉状蛋白假说、AD患者、适应性临床试验设计的普及、甚至整个新药研发都会有深远影响。粉状蛋白假说有基因学的强力支持，但在新药发现实践中从未得到验证。如果BAN2401有效，制药界第一次有了一个立脚点，从这开始的优化将简单很多。AD患者和看护现在太需要新药了，未来可能更需要，逆转疾病进程的新药价值难以估量。适应性试验现在还在尝试期，如果这个药物因为这样试验上市会令这种设计迅速普及。BAN2401如果最后成功说明Bapi、Sola的多个失败三期、多个高质量BACEi晚期临床的失败尚不足以推翻粉状蛋白假说，这可能影响投资者对以后类似复杂机理的投入心态，Perseverance furthers可能会得到更深层认同。这当然是把双刃刀，虽然某些尖端难题会得到解决、但资本效率是否可持续则是另外问题。如果详细数据公布后能得到专家认同，这将成为制药史上少有的永恒瞬间、AD患者也将第一次真正看到一线希望。

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