AI指点迷津，CRISPR再遭质疑

【新闻事件】：今天以AI大数据分析为技术平台的Verge Genomics获得包括DFJ资本、无锡资本、ALS基金会等支持的3200万美元A轮投资，用于寻找、确证中枢疾病靶点。DFJ曾投资推特、特斯拉等高科技公司，而无锡最近在生物技术领域投资相当活跃。Verge的老大是年仅29岁的Alice Zhang，她认为现在中枢系统疾病应该象肿瘤一样细分、精准化。而且现在技术已经相对成熟、只是AI技术和制药没有有效联合起来。今天英国科学家发表一篇有关另一热门黑科技CRISPR的文章，指出这个技术的特异性没有原来想象的那么高，目标基因被切断后造成很多距离目标基因较远部位也被非特异切断、引起大量基因重排。今天几个CRISPR技术公司都下滑5%左右。

【药源解析】：Verge的技术主要是寻找和确证靶点，他们的优势是拥有世界最大的病理组织库可以用来寻找疾病相关基因。CRISPR虽然现在已经开始用于临床治疗、这篇文章主要关心的也是作为治疗手段的安全性，但是这个技术也是当前靶点发现、确证的一个常用技术。所以这两个事件都与新药发现现在最严重的短板、即靶点发现和确证有关。AI刚刚兴起，但CRISPR虽然年纪不大却已开始中年危机的经历令业界对这个技术即期待有心存戒备。

中枢疾病是现在最大的未满足医疗需求之一，从老年化社会的最大威胁AD到药物滥用成灾的止痛，中枢药物开发以其高度复杂性和极低成功率令药厂闻风丧胆。疾病精准化原则上是正确的、几乎可以肯定常见的中枢疾病在分子水平都是多种疾病的组合，但是如何划分、AI能帮上多大忙却是难以预测。人类基因组破解后曾经风靡一时的microarray技术也曾令业界充满希望，但后来对靶点发现贡献有限。即使找到靶点，明证和证伪其疾病相关性还需要在已有的评价框架内进行。而如果这个评价系统不改进、尤其是动物模型预测能力不改善，优质靶点也会被埋藏在噪音里。另外如果AI大数据分析显示AD是1000种疾病的组合，制药界是会质疑这个技术的可靠性还是会接受AD乃是无数超级罕见病这个现实？

CRISPR技术的横空出世和几度遭到质疑说明新技术要达到最初期望值是非常困难的，新药发现评价系统的改善也因此会是一个长期漫长的过程。CRISPR因其操作方便性、精准性、和通用性一出世就受到业界热捧，但最近一两年的研究先后指出其脱靶非特异性、免疫原性、与抑癌基因失活共生等缺陷。CRISPR系统是细菌对抗病毒入侵的手段，所以切断外源基因是主要功能。至于怎么切、切断多少、如何重新链接估计不在管杀不管埋的宿主细菌考虑之内。但这对新药却是十分重要。如果Verge发现了一个新靶点，但用于靶点确证的CRISPR技术有脱靶活性那么这个靶点的确证就存疑了。另一个靶点确证的RNAi技术早期也认为是脱靶活性很低，但后来发现20几个碱基中只有中间的三四个才是特异的。

那么为什么这些VC大佬还投资这些领域呢？虽然CRISPR价值正在向中值回归，但这个技术仍然会对新药发现和疾病治疗产生重要影响。虽然AI在中枢靶点的成功率不会很高，但也不是零。和晚期癌症患者病急乱投医类似，中枢疾病药物研发也到了山穷水尽的时候，任何有点希望的技术都值得试一试。没有经过新药陶冶过情操的业外精英通常会低估这个领域的复杂性。2011年美国一个成功商人因孩子得了精神分裂成立了Onemind基金会，定下的宏伟目标是在10年内找到所有中枢疾病药物。虽然这些努力值得称赞但对中枢疾病药物发现影响有限。资本进入AI/精准医学组合是个好事，但是和CRISPR一样、这个领域要做好打持久战的准备。

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