穷则思变，小分子别构抑制剂企业获A轮资助

【新闻事件】：今天HotSpot宣布获得包括Atlas资本等投资者的4500万美元A轮资助，用于系统发现、开发小分子别构抑制剂。HotSpot是原Nimbus的主要成员创立，Nimbus前年与吉利德签署12亿美元合作项目、开发其ACC2别构抑制剂NDI-01097（后更名GS-0976）用于NASH治疗。这个成功促生了HotSpot，投资者希望这会成为下一个Nimbus。HotSpot的技术平台叫做SpotFinder ，是一个寻找别构结合点的计算软件，现在主要项目包括激酶S6和PKC-theta抑制剂。

【药源解析】：小分子药物通常是与蛋白（受体或酶）的所谓活性结合腔（即与酶或受体天然底物结合的位点）结合，竞争性阻止内源性底物进入这个结合腔、从而阻断蛋白功能。但是蛋白功能也可以通过这个渠道以外的方式调控，如同足球比赛防守队员可以直接抢断阻止进攻、也可以拽下进攻队员裤衩间接影响进攻。事实上这也是一些蛋白功能的天然调控机制之一，如有些激酶有一个伪激酶结构域调控其活性。蛋白的三维构象可能因为某些所谓别构结合位点被其它分子占据而发生改变、减弱或增强活性结合腔与内源性配体的结合力。与非活性结合腔以外结合位点结合而引起功能变化的化合物叫做别构配体，即可以是抑制剂也可以是所谓的PAM（阳性别构调控剂，即被占据后增强内源性配体与活性结合腔的结合力）。

别构抑制剂早就是药物化学的一个分支，也有一些上市药物是别构抑制剂、如著名的苯并二氮卓类药物就是GABA受体的别构抑制剂。但这些药物通常是先有体内活性后才通过后来的机理研究发现是别构抑制剂。理性别构抑制剂设计（即从别构位点筛选开始）成功的例子不多，最近一个有名的发现是诺华的SHP2抑制剂。这里面有几个因素。一、不是所有蛋白都有别构结合位点，二、即使有也未必会影响蛋白功能，三、根据以往经验别构结合腔的构效关系比较复杂、不容易找到高强度配体，四、这些别构位点与活性位点性质差别较大、而现有化合物库都是针对活性位点，五、因为上面这些因素别构位点寻找一直没有系统化。

当然这些限制别构抑制剂发现的因素从另一个角度看可能对药物发现是有利的。如别构位点与活性位点差别较大虽然令筛选更加困难，但如果能找到活性较强的先导物其选择性也可能比传统药物更好，最近一个例子是葛兰素的RIP激酶抑制剂（虽然不是严格的别构抑制剂），选择性远比活性位点配体高。别构位点的理化性质可能与活性位点不同，所以有些非成药靶点可能用别构抑制剂调控。如SHP2是个难成药的磷酸酶、但诺华那个别构抑制剂却极性不大、PK很好。另外别构位点没有内源性配体的竞争，所以对活性要求可能低于传统药物。蛋白表面与小分子结合力较强的区域叫HotSpot，所以从名字看HotSpot Therapeutics是为了寻找这些热点。蛋白区域要与小分子结合通常需要具备一定疏水性、刚性、和足够空间等特征，现在已有一些算法根据这些参数计算某个蛋白区域的所谓成药性（即与类药性化合物高强度结合的可能性）。这个SpotFinder就是系统寻找这些结合位点的。

小分子曾是新药的绝对主力，但随着易成药靶点的枯竭和标准疗法改善对对选择性要求的提高令小分子新药发现日趋困难，去年上市的生物大分子新药数量已经超过小分子。但穷则思变，最近10年小分子药物发现技术的颠覆性创新也是最活跃的。别构抑制剂和ADC、PROTAC、小分子RNA调控剂、Warp Drive Bio的SMART、Cellidia的诱导蛋白降解等技术类似有望扩大小分子药物的应用范围，毕竟抗体药物受到过膜性的限制、而RNA、DNA药物也有安全性、递送等技术困难。而小分子药物可逆性好（发生不良反应容易逆转）、多半可以做到口服、生产成本较低、技术支持也最完整，如果在新技术帮助下能扩大成药空间还是制药业最轻车熟路的领地。

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