肺癌已节节败退，业界宜乘胜追击

【新闻事件】：今天多个重要肺癌临床试验在正召开的世界肺癌年会上公布。阿斯列康的PD-L1抗体Imfinzi在三期肺癌的PACIFIC试验的OS结果今天公布，Imfinzi比安慰剂降低32%死亡风险，但在PD-L1<1%亚组不敌安慰剂。罗氏的同类药物Tecentriq在一线SCLC的IMpower133中与化疗组合比单独使用化疗降低30%死亡风险，成为20多年来第一个延长这个人群寿命的新机理药物。但在一线NSCLC的IMpower132中Tecentriq与化疗组合比单独使用化疗只降低19%死亡风险、且未能达到统计显著，这在数字上显著弱于默沙东K药在同样人群KN189中达到统计显著的51%死亡风险下降。默沙东的K药在鳞状NCSLC一线人群的KN407试验中与化疗联用比单独使用化疗降低36%死亡风险，继续巩固霸主地位。靶向疗法领域武田的二代ALK抑制剂Alunbrig在ALK阳性一线NSCLC患者比辉瑞的首创ALK抑制剂Xalkori降低51%进展/死亡风险，战绩也相当不错。

【药源解析】：肺癌是现在死亡人数最多的恶性肿瘤，尽管有这些进展但四期肺癌的5年生存率尚未突破10%。今天报道的这些新数据在很大程度上会影响标准疗法，多年无显著进步的SCLC也终于有了一定突破。ALK阳性人群虽然不大但Alunbrig在Xalkori基础上又腰斩恶化风险也是相当不错。肺癌这个曾经不可一世的恶性肿瘤在IO/靶向疗法的新一轮攻击下首次显示步伐有些错乱，这是可喜可贺的进步。

但是这些进步还只是局部的、渐进的。ALK阳性患者本来就不多，约占5%，而PD-1药物的收益多半来自PD-L1高表达患者。Imfinzi在PD-L1<1%人群中甚至不如安慰剂，尽管这是较小亚组的回顾性分析，所以这些技术的改进空间仍然很大。现在制药业的主流策略是寻找新药组合，当然这个策略本身无可厚非，IO/IO、IO/化疗组合也已经在晚期临床显示收益。但是组合毕竟受到已有机理的局限。过分强调组合虽然不能算是给肺癌写的降书顺表，但是要想彻底击垮肺癌还需要全新机理、全新方向的新药。

杀死肿瘤细胞本身并不难、难的是避免误伤正常组织。多数肿瘤损失90%还会卷土重来、但除了个别组织如白细胞多数正常组织无法承受90%的损失，所以选择性一直是抗癌药的核心。靶向疗法虽然理论上比传统化疗选择性更好，但实践中因为技术限制极少靶向药物不误伤几个类似靶点。检查点抑制剂也不是只增加对肿瘤抗原的打击力度，虽然耐受性更好但也有免疫副作用。其它理论上很吸引人的新策略如ADC、纳米靶向递送、肿瘤代谢药物、表观遗传药物、溶瘤病毒、胃肠微生物组等由于各种原因前进速度远不如IO和靶向药物。

但是这些技术的长期价值可能超过已有药物的新颖组合，所以制药业要平衡短期回报与长期可持续性。靶向和IO药物的成功都有相当大的偶然成分，颠覆性药物的可持续性出现不能总这样靠天吃饭。首创药物赫赛汀、格力威、Keytruda等都几乎在落后的选拔体系中险些被当作废品处理，优化、评价体系的改进迫在眉睫。现在肿瘤药物的细胞筛选体系假阳性率过高，很多非特异机理可以抑制肿瘤细胞生长。动物模型的可靠性也需要改进，否则会选拔很多高分低能的药物、进入临床后成为鸡肋。扩大可成药空间也是一个紧迫任务，RAS、p53、磷酸酶、转录因子等需要找到药物水平配体。肿瘤是个象棋高手，制药业不能以Candy Land技术与之抗衡。

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